Zastosowanie karbocysteiny w zakażeniach górnych i dolnych dróg oddechowych – stanowisko ekspertów

Wprowadzenie

Karbocysteina jest lekiem mukoaktywnym znajdującym od kilku dziesięcioleci zastosowanie kliniczne w normalizacji i przywracaniu prawidłowego składu śluzu w drogach oddechowych [1]. Jest pochodną tiolową aminokwasu siarkowego cysteiny. Karbocysteina, czyli S-karboksymetylo-L-cysteina, kwas (R)-2-amino-3-[(karboksymetylo)s-tio] propionowy, wykazuje właściwości mukoregulacyjne i mukokinetyczne (ryc. 1) [1–3].
Karbocysteina, poprzez stymulację wewnątrzkomórkowej aktywności transferazy sialylowej w komórkach produkujących śluz, zwiększa zawartość sialomucyn w śluzie, tym samym zmniejszając jego lepkość i gęstość. Działanie mukoregulacyjne wynika ze zdolności leku do przywracania fizjologicznej równowagi pomiędzy fukomucynami i sialomucynami, co normalizuje właściwości reologiczne śluzu [4]. Zaburzenia składu glikoprotein w śluzie oskrzelowym wydzielanych przez komórki kubkowe i gruczoły wydzielnicze błony śluzowej oskrzeli, tj. fukomucyn i sialomucyn, są wynikiem reakcji zapalnej w przebiegu infekcji wirusowych. Wzrost stężenia fukomucyn prowadzi do zwiększenia lepkości i gęstości śluzu. W warunkach fizjologicznych skład śluzu – 97% wody i 3% mucyn, białek niemucynowych, resztek komórek, soli i lipidów – nadaje śluzowi niską lepkość i elastyczność, co umożliwia jego łatwą mobilizację przez ruch rzęsek nabłonka oskrzelowego [5].
Mechanizmy działania karbocysteiny są odmienne w porównaniu z zawierającymi wolne grupy sulfhydrylowe N-acetylocysteiną (NAC) czy erdosteiną, które wywierają efekt mukolityczny, rozbijając wiązania glikoproteinowe w gęstym śluzie znajdującym się na powierzchni dróg oddechowych.
W badaniach doświadczalnych in vivo i in vitro wykazano, że karbocysteina zwiększa szybkość transportu śluzowo-rzęskowego, który to mechanizm ulega zaburzeniu w wyniku wzrostu lepkości i gęstości śluzu w fazie komórkowej oraz destrukcyjnej odpowiedzi zapalnej w zakażeniach dróg oddechowych. Właściwości mukokinetyczne leku potwierdzają badania wykazujące, że karbocysteina stymuluje wzrost parametrów ruchu rzęsek w błonie śluzowej nosa – częstotliwości bicia rzęsek (ciliary beat frequency – CBF) i kąta zgięcia rzęsek (ciliary beat angle – CBA) [6]. Wykazano również, że np. Ca²⁺ i cAMP (cykliczny adenozyno-3',5'-monofosforan), a także wewnątrzkomórkowe pH (intracellular pH – ipH) zwiększają CBF i CBA, a spadek wewnątrzkomórkowego stężenia Cl− w połączeniu z kurczeniem się komórek wzmacnia CBA [7]. Karbocysteina stymuluje wzrost CBA i CBF, ze spadkiem i[Cl−] i wzrostem ipH w komórkach rzęskowych dróg oddechowych. Wzrost ipH zwiększa zarówno CBF, jak i CBA o 10%, a spadek i[Cl−] zwiększa CBA o 20%. Zwiększa ona o 30% indeks amplitudy ruchu rzęsek w nabłonku jamy nosowej, co przyspiesza transport i usuwanie drobnych cząstek, w tym wirusów [8]. Efekt mukoregulujący i mukokinetyczny jest też wynikiem zwiększenia transportu chlorków w nabłonku dróg oddechowych, który przyczynia się do lepszego nawodnienia i normalizacji śluzu, ułatwiając w ten sposób klirens śluzowo-rzęskowy [9]. Poznanie mechanizmów działania karbocysteiny pozwoliło na jej zakwalifikowanie jako leku mukoaktywnego o działaniu mukoregulującym i mukokinetycznym.

Cechy farmakokinetyczne

Karbocysteina ma korzystne cechy farmakokinetyczne, dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i łatwo przenika do tkanek płucnych i wydzielin oskrzelowych, przez co wykazuje szybki początek działania po podaniu doustnym. Obserwowane jest szybkie narastanie stężenia we krwi i w plwocinie. Maksymalne stężenie we krwi występuje już po ok. 2 godzinach, biologiczny okres półtrwania karbocysteiny (T1/2) jest nieco krótszy od 2 godzin, a czas działania 4–6 godzin jest korzystny z punktu widzenia jej praktycznego stosowania [10]. Lek wykazuje dobrą penetrację do drzewa oskrzelowego, płuc, zatok przynosowych i ucha środkowego, gdzie jego stężenie utrzymuje się do 24 godzin. Z moczem wydalane jest 30–60% leku w postaci niezmienionej, pozostała część podlega złożonym i zmiennym międzyosobniczo procesom metabolicznym (acetylacja, dekarboksylacja, sulfoksydacja), dlatego ryzyko kumulacji leku jest niewielkie [11, 12]. Niektórzy pacjenci mogą „słabo reagować” na karbocysteinę, ponieważ ulega ona podwyższonym procesom sulfoksydacji. U tych osób, jeśli stosowanie leku jest zdecydowanie zalecane, można zasugerować wyższe stężenia lub podawanie w nocy, kiedy procesy sulfoksydacji są zmniejszone [10].
Badania toksyczności karbosysteiny na modelu zwierzęcym oraz przy dłuższym stosowaniu u ludzi nie wykazały istotnej toksyczności. Obserwowane łagodne działania niepożądane, głównie ze strony przewodu pokarmowego, takie jak dyskomfort, bóle brzucha, występowały u niewielkiego odsetka pacjentów. W trakcie leczenia karbocysteiną nie należy stosować leków przeciwkaszlowych ani leków zmniejszających wydzielanie śluzu oskrzelowego. Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji. Na podstawie dotychczasowych doświadczeń klinicznych z karbocysteiną nie należy się spodziewać interakcji z innymi lekami [13].

Działanie plejotropowe karbocysteiny

Karbocysteina jest lekiem mukoaktywnym o działaniu mukoregulującym oraz mukokinetycznym [14]. W wielu badaniach udowodniono jednak, że wykazuje ona również działanie przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, antyoksydacyjne oraz przeciwzapalne, a więc podobnie jak wiele innych leków (np. statyny) ma działanie plejotropowe, czyli dodatkowe, które nie wynika bezpośrednio z jej głównego mechanizmu działania [14–16]. Dzięki temu karbocysteina może dodatkowo wspierać układ immunologiczny w trakcie infekcji wirusowych. Szczególnie istotną właściwością wydaje się działanie przeciwzapalne, które może regulować stężenie cytokin oraz komórek NK [14].
Działanie przeciwwirusowe na tak powszechne patogeny, jak: rinowirusy, RSV oraz wirusy grypy A, zostało wykazane w badaniach in vitro. Dla przykładu – w badaniu przeprowadzonym przez Yamaya i wsp. wykorzystano wstępnie poddane działaniu karbocysteiny ludzkie komórki nabłonka tchawicy, które następnie zostały zakażone wirusem grypy A. Wykazano, że karbocysteina zmniejszała: miano wirusa w supernatancie, ilość RNA wirusa w komórkach oraz podatność na zakażenie wirusem, a także stężenie cytokin prozapalnych [17]. Yamaya i wsp. sugerują, że karbocysteina może powodować zmniejszoną ekspresją receptora dla wirusa grypy A w ludzkich komórkach nabłonka dróg oddechowych poprzez hamowanie NF-κB, a także poprzez zwiększenie pH w endosomach, przez co może hamować infekcję wirusem grypy A [17]. Asada i wsp. badali natomiast wpływ kabocysteiny na zakażenia RSV, które są istotnym czynnikiem wyzwalającym zaostrzenia u pacjentów z astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Wykazali, że karbocysteina może hamować infekcję w ludzkich komórkach nabłonka tchawicy. Hamowanie to wynika z faktu, że lek zmniejsza poziomy cząsteczek adhezji międzykomórkowej 1 (intercellular adhesion molecule 1 – ICAM-1) oraz wejście RNA wirusa do endosomów [18]. W innym badaniu, którego celem była również ocena wpływu karbocysteiny na infekcję rinowirusem, Yasuda i wsp. wykorzystali model in vitro komórkowy infekcji wirusowej [19]. Autorzy zainfekowali ludzkie komórki tchawicy rinowirusami RV14 i RV2. Leczenie karbocysteiną zmniejszyło miana wirusa w supernatancie zakażonych komórek 24 i 48 godzin po zakażeniu. Ponadto leczone komórki wykazywały mniejszą podatność na infekcję RV i obniżone poziomy wirusowego RNA. Karbocysteina zmniejszyła też stężenie cytokin IL-6 i IL-8 w supernatancie komórek zakażonych RV14 oraz ekspresję mRNA kodującego cząsteczkę adhezji międzykomórkowej ICAM-1, receptor dla głównej grupy RV [19].
Wpływ karbocysteiny na infekcję wirusową oceniano również w prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu [20], którego celem było ustalenie, czy karbocysteina może wpływać na liczbę przeziębień i zaostrzeń występujących u pacjentów z POChP. Pacjentów (n = 156) przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo lub karbocysteinę i obserwowano przez 12 miesięcy. Wykazano, że częstość i liczba przeziębień były istotnie niższe u pacjentów leczonych karbocysteiną. Taki sam wynik uzyskano podczas badania odsetka zaostrzeń (44% w grupie kontrolnej i 32% w grupie otrzymującej karbocysteinę). Ponadto wytyczne GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) wskazują na przydatność regularnego leczenia lekami mukolitycznymi, takimi jak karbocysteina, u pacjentów z POChP nieotrzymujących wziewnych kortykosteroidów [21, 22].
Działanie karbocysteiny w infekcjach bakteryjnych znalazło odzwierciedlenie w kilku badaniach klinicznych. Przyleganie bakterii do komórek nabłonka gardła jest początkowym etapem patogenezy zakażeń bakteryjnych. Zakłócenie interakcji bakteria–komórka może stanowić atrakcyjną ścieżkę działania terapeutycznego. Karbocysteina może zmniejszyć przyłączanie do komórek nabłonka Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae. Jest również w stanie wywołać oderwanie się już przylegających bakterii od komórek nabłonka. Podczas gdy odpowiedzi prozapalne regulują ekspresję receptora czynnika aktywującego płytki krwi (PAFR) – używanego przez S. pneumoniae do silnego przylegania do komórek nabłonka, karbocysteina może zmniejszyć poziom mRNA i białka PAFR, zmniejszając w ten sposób również przyleganie bakterii w prozapalnym mikrośrodowisku. Ponadto umożliwia antybiotykom łatwiejszą penetrację przez barierę hematobronchialną. Połączenie amoksycyliny i karbocysteiny prowadzi do zwiększenia poziomu antybiotyku w wydzielinie oskrzelowej (nawet jeśli jest ona ropna), działając sterylizująco w krótkim czasie, co daje znaczną korzyść terapeutyczną [22].
Kolejne działanie plejotropowe karbocysteiny dotyczy efektu antyoksydacyjnego. Wynika on z tego, że jest ona wymiataczem rodników hydryksylowych OH*. Ponadto może zapobiegać burzy cytokinowej, obrzękowi płuc i niewydolności oddechowej [14]. Ma również zdolność do negatywnej regulacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB (nuclear factor kappa-light – chain-enhancer of activated B cells) oraz hamowania fosforylacji kinaz ERK1/2 (extracellular signalling-regulated kinase) i MAPK (mitogen activated protein kinase). Co więcej, w badaniach przeprowadzonych u chorych na POChP wykazano, że karbocysteina zmniejsza stres oksydacyjny, zwiększa ekspresję deacetylaz histonów (HDAC2 i HDAC3), tym samym indukując procesy deacetylacji. Zmniejsza również markery prozapalne [mRNA – IL-8, uwalnianie – IL-8, ekspresja receptora toll-like-4 (TLR4), wiązanie lipopolisacharydu (LPS)] oraz hamuje chemotaksję neutrofilów [14, 23–25]. Ponadto udowodniono, że poprzez hamowanie aktywacji NF-κB oraz hamowanie podstawowej produkcji cytokin karbocysteina zmniejszała produkcję cytokin zapalnych IL-1β, IL-6 i IL-8 w przebiegu zakażeń RSV [18]. Co więcej, zbieżnych obserwacji dokonano w przypadku infekcji SARS-CoV-2, gdzie karbocysteina zmniejszała nie tylko produkcję IL-6 i IL-8, lecz także ekspresję IL-6 i TNF-α oraz obniżała poziomy IL-8, IP-10 i MIP-1, które odgrywają istotną rolę w wywoływaniu burzy cytokinowej [26]. Obserwacje te potwierdzają również badania in vivo, w których wykazano, że karbocysteina obniżała parametry ogólnoustrojowego stanu zapalnego i utleniania u pacjentów z POChP [27]. Karbocysteina odgrywa kluczową rolę w hamowaniu przewlekłego zapalenia płuc oraz łagodzeniu przebudowy dróg oddechowych (grubość nabłonka dróg oddechowych oraz zwłóknienia mięśni gładkich dróg oddechowych). Może łagodzić rozedmę płuc i zapobiegać zaburzeniom czynności płuc [22].
W badaniu z komórkami nabłonka oskrzeli stymulowanymi ekstraktem z dymu papierosowego (CSE) leczenie karbocysteiną zmniejszyło produkcję ROS (reactive oxygen species) i zwiększyło ekspresję GSH i heme-oksygenazy-1 (HO-1), co oznacza występowanie zdarzeń cytoprotekcyjnych. Leczenie karbocysteiną zwiększa aktywację Nrf2 i zmniejsza ekspresję prozapalnych czynników transkrypcyjnych p-CREB, ekspresję genu IL-1 i chemotaksję neutrofilów [28]. Wykazanie, że karbocysteina zmniejsza stężenie IL-6 w kondensacie oddechowym u pacjentów z ostrą POChP sugeruje działanie przeciwzapalne w POChP [22, 29]. U tych chorych zaobserwowano również wyraźne zmniejszenie ilości wydychanego 8-izoprostanu. W badaniach na modelu zwierzęcym wykazano, że S-karboksymetylocysteina (SCMC) i SCMC-Lys zmniejszają również liczbę komórek zapalnych w drogach oddechowych i hamują aktywację neutrofilów u szczurów po narażeniu na czynnik wyzwalający (dym lub dwutlenek siarki) [30]. Pozakomórkowe wychwytywanie ROS, tłumienie burzy cytokinowej i redukcja mutacji kwasów nukleinowych mogą być również korzystne w COVID-19. Chociaż żadne konkretne badanie nie udowodniło jej skuteczności, podawanie karbocysteiny należy rozważyć zarówno w profilaktyce poekspozycyjnej, jak i we wczesnej fazie leczenia. Co więcej, poprzez zwiększenie obrony antyoksydacyjnej karbocysteina może odgrywać rolę w leczeniu długiego COVID [26]. Szerokie spektrum aktywności przeciwzapalnych karbocysteiny sprawia, że jest ona obiecującym środkiem leczenia wspomagającego infekcji wirusowych, np. COVID-19, grypy, RSV, zwłaszcza w początkowej fazie. Ponadto same właściwości mukokinetyczne leku, zwiększenie ruchu rzęsek w nabłonku jamy nosowej – pierwszym miejscu wnikania wirusa w początkowej fazie zakażenia wirusowego, jak również działanie regulujące na śluzówkę mogą mieć istotny wpływ na powstrzymanie rozprzestrzeniania się infekcji w kierunku dolnych dróg oddechowych, ułatwiając samoograniczanie się i łagodząc przebieg choroby [14].
Podsumowując – dotychczasowe badania wskazują, że karbocysteina oprócz działania mukoaktywnego może wywoływać korzystne efekty przeciwwirusowe, antyoksydacyjne oraz przeciwzapalne, wspierające leczenie infekcji układu oddechowego.

Kliniczne zastosowanie karbocysteiny

Od wielu lat karbocysteina jest z powodzeniem stosowana w zakażeniach górnych i dolnych dróg oddechowych, w których przebiegu dochodzi do zwiększenia lepkości śluzu w wyniku zaburzeń równowagi fukomucyn i sialomucyn w śluzie pokrywającym drogi oddechowe. Wskazaniem do terapii karbocysteiną są ostre i przewlekłe choroby dróg oddechowych, tj. przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, POChP, ostre zapalenia oskrzeli, powikłania oskrzelowo-płucne po zabiegach chirurgicznych, pylica płuc oraz zapalenie ucha środkowego.
Badania kontrolowane u dzieci wykazały, że karbocysteina w dawce 20–30 mg/kg m.c. vs placebo stosowana w ostrych zakażeniach układu oddechowego ułatwiała odksztuszanie, znamiennie skracając czas występowania dolegliwości, w tym duszności z powodu uporczywego, męczącego, produktywnego kaszlu [31]. Oprócz skuteczności oceniano także bezpieczeństwo stosowania karbocysteiny. Przegląd systematyczny 13 kontrolowanych prac (989 dzieci) wykazał dobre bezpieczeństwo leczenia poza nielicznymi (13 dzieci) przypadkami mdłości i biegunki (u 5 badanych przerwano leczenie). U dzieci poniżej 2. roku życia w 3 przypadkach na 262 leczonych stwierdzono nadmierne wydzielanie śluzu (bronchorrhea). Potwierdziło to, że karbocysteina stosowana w ostrych zakażeniach dróg oddechowych spełnia całkowicie kryteria bezpieczeństwa u dzieci powyżej 2. roku życia, natomiast u dzieci młodszych (do ukończenia 2. roku życia) nie jest zalecana. Lek należy zacząć podawać od czasu pojawienia się kaszlu produktywnego z zaleganiem lepkiej, trudnej do odkrztuszenia wydzieliny. Leczenie takie stosuje się zwykle do 10–14 dni, tj. w okresie kaszlu ostrego [32].
Dąbrowski i wsp. wykazali w grupie chorych na przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (PZZP) poprawę kliniczną po 20-dniowym leczeniu w dawce 1500 mg/dobę i ustępowanie takich objawów, jak uczucie zalegania wydzieliny w nosie (92%), szczególnie w odniesieniu do wydzieliny ropnej (zaobserwowano poprawę w 75% przypadków) i gęstej, śluzowej (74%). Poprawa zgłaszanej przez chorych na początku obserwacji suchości w nosie nastąpiła u 75% badanych. Najmniejszy odsetek poprawy uzyskano w odniesieniu do uczucia spływania wydzieliny z nosa po tylnej ścianie gardła (55%) oraz poprawy samej drożności nosa (również 55%). Jedna osoba zgłosiła nasilenie uczucia spływania po tylnej ścianie gardła podczas leczenia. Zaskakujące jest jednak wystąpienie poprawy węchu, które zaobserwowało 64% chorych zgłaszających pierwotnie tę dolegliwość. Krwawienia z nosa zgłaszane przez 2 chorych ustąpiły całkowicie po leczeniu. Największą poprawę w odniesieniu do zgłaszanych bólów głowy stwierdzono w przypadku bólu zlokalizowanego w rzucie zatok szczękowych (83%) oraz nasady nosa (66%) [33].
Możliwości zastosowania karboksycysteiny w tzw. lepkim wysiękowym zapaleniu ucha środkowego potwierdzono w przeglądzie systematycznym badań kontrolowanych. W grupie 283 dzieci przeanalizowano 146 przypadków zapaleń uszu, w których zastosowano S-karboksymetylocysteinę przez okres 1–3 miesięcy. Wykazano, że aż 35% dzieci otrzymujących karboksymetylocysteinę (95% CI: 22–80%) uniknęło założenia rurek irygacyjnych vs 17% (95% CI: 5–38%) dzieci otrzymujących placebo. Na tej podstawie sformułowano wniosek, że karboksymetylocysteina stosowana przez 1–3 miesiące może być skuteczna w leczeniu zachowawczym i pozwala uniknąć leczenia zabiegowego [34].
Patofizjologicznym uzasadnieniem stosowania karbocysteiny w POChP jest zaleganie gęstego i lepkiego śluzu, co przy naturalnej ekspozycji na zakażenia wirusowe i wirusowo-bakteryjne sprzyja zaostrzeniom choroby będącym przyczyną postępującej destrukcji układu oddechowego i narastającej niewydolności oddechowej. Celem badania PEACE była ocena w warunkach kontrolowanych, czy pacjenci z POChP mogą odnieść korzyści z przedłużonej terapii mukolitycznej [35]. Badanie obejmujące 791 pacjentów z POChP pozostających w remisji z 22 ośrodków w Chinach i Japonii pozwoliło na wykazanie znamiennej redukcji ryzyka zaostrzeń w grupie leczonej karbocysteiną (RR = 0,75; 95% CI: 0,63–0,91, p = 0,004). Potwierdzono w okresie rocznej obserwacji, że karbocysteina jest skutecznym lekiem wspomagającym zapobieganie zaostrzeniom POChP. Wyniki badania potwierdziły inne obserwacje wskazujące, że właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające karbocysteiny ujawniają się z upływem czasu. Im dłuższe zatem podawanie karbocysteiny, tym lepsze efekty zapobiegania nawrotom zaostrzeń POChP [36]. Podobne wyniki uzyskano w obserwacyjnym i prospektywnym badaniu CAPRI, w którym wzięło udział 85 pacjentów z POChP z historią co najmniej jednego zaostrzenia choroby w ciągu poprzedniego roku [37]. Pacjentom codziennie podawano 2,7 g SCMC-Lys i monitorowano ich co 3 miesiące aż do końca badania (tj. przez rok). Pierwszorzędowy punkt końcowy – zmniejszenie częstości zaostrzeń – został osiągnięty po 12 miesiącach terapii, podczas gdy w badaniu PEACE uzyskano ten sam wynik po 6 miesiącach [35]. Wytyczne GOLD potwierdzają, że u chorych nieprzyjmujących glikokortykosteroidów wziewnych regularne stosowanie karbocysteiny może redukować liczbę zaostrzeń i poprawiać stan zdrowia [21].
Jednocześnie karbocysteina ma wpływ na odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami. Stres oksydacyjny przyczynia się do niskiego odsetka odpowiedzi na kortykosteroidy poprzez zmniejszenie aktywności deacetylazy histonowej (HDAC), co jest kluczowym wydarzeniem w aktywności transrepresyjnej kortykosteroidów. Zwiększony stres oksydacyjny przyczynia się do niewrażliwości na steroidy u pacjentów z POChP i cięższą astmą. Karbocysteina przywraca poziom stresu oksydacyjnego poprzez zmniejszenie RFT i promowanie aktywności GSH i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD). Zmniejsza niewrażliwość na deksametazon obserwowaną w szczurzych modelach POChP. Ten efekt jest wykorzystywany u chorych stosujących steroidoterapię w POChP i astmie (zwłaszcza w jej zaostrzeniach) [22].

Podsumowanie

Leczenie zakażeń układu oddechowego, w większości o etiologii wirusowej, pozostaje głównie postępowaniem objawowym i stymulującym naturalne mechanizmy odpornościowe organizmu. W przebiegu infekcji wirusowej, charakteryzującej się trzema fazami: obrzękowo-wysiękową (naczyniową), komórkową z obturacją dróg oddechowych gęstą wydzieliną i fazą zdrowienia lub nadkażenia bakteryjnego, jednym z głównych kierunków postępowania jest stosowanie leków o działaniu mukoaktywnym.
Karbocysteina jest lekiem mukoaktywnym o właściwościach mukoregulujących – działa wewnątrzkomórkowo, normalizuje skład i wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, zmniejsza jego lepkość i powoduje upłynnienie zalegającej wydzieliny. Ma działanie mukokinetyczne, przywraca prawidłową aktywność układu śluzowo-rzęskowego, ułatwia odkrztuszanie, nie zaburza naturalnego odruchu kaszlowego.
Karbocysteina wykazuje również efekty plejotropowe obejmujące działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne i przeciwwirusowe. Te korzystne właściwości zostały potwierdzone w wielu badaniach.

Piśmiennictwo