Terapie nieantybiotykowe w niepowikłanych zakażeniach dolnych dróg moczowych. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej

Wprowadzenie

Zakażenie układu moczowego (ZUM) jest odpowiedzią zapalną urothelium na inwazję uropatogenów, najczęściej związaną z bakteriurią i leukocyturią. Należy do najczęstszych schorzeń infekcyjnych [1]. Występuje w każdym wieku, częściej u płci żeńskiej, z wyjątkiem osób poniżej 3. miesiąca życia i powyżej 70. roku życia [2]. Szacuje się, że ZUM dotyczy 50–60% dorosłych kobiet [3]. Może przebiegać w postaci infekcji dolnych dróg moczowych lub z zajęciem nerek (tzw. odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek), mieć charakter powikłany lub niepowikłany [2, 4]. Zakażenie układu moczowego cechuje tendencja do nawrotów. Z danych literaturowych wynika, że 27% kobiet po pierwszym incydencie ZUM miało przynajmniej jedną infekcję w ciągu kolejnych 6 miesięcy, a 2,7% dwa zakażenia w tym okresie [5].
Głównym czynnikiem etiologicznym ZUM są bakterie Gram-ujemne z przewodu pokarmowego, kolonizujące okolice przedsionka pochwy i ujścia zewnętrznego cewki moczowej, a następnie wnikające do układu moczowego drogą wstępującą [2, 4, 6]. 75–90% niepowikłanych infekcji u kobiet jest wywoływanych przez Escherichia coli. Rzadziej ZUM powodują takie bakterie, jak: Proteus spp., Klebsiella spp., Enterococcus. U młodych kobiet aktywnych seksualnie 20–30% zakażeń jest wywoływanych przez Staphylococcus saprophyticus, który kolonizuje okolice odbytu [7–9].
W leczeniu ZUM najczęściej stosuje się antybiotyki lub chemioterapeutyki. W przypadku niepowikłanej infekcji dolnych dróg moczowych lekami zalecanymi w populacji europejskiej są: fosfomycyna, piwmecylinam i nitrofurantoina [2, 4, 7–9]. Alternatywnie można zastosować cefalosporyny I generacji (np. cefadroksyl). Takie leki, jak trimetoprim lub trimetoprim w połączeniu z sulfametoksazolem, mogą być zastosowane wyłącznie w przypadkach, gdy wskaźnik lokalnej oporności E. coli na nie wynosi poniżej 20% [9]. W dobie narastającej antybiotykooporności warto rozważyć zastosowanie leków roślinnych w niepowikłanym ZUM oraz w profilaktyce nawrotów infekcji.
W postępowaniu diagnostyczno-terapeutycznym u pacjentów z nawrotowymi ZUM kluczową rolę odgrywa określenie czynników predysponujących, ich wyeliminowanie, jeśli jest to możliwe, oraz postępowanie profilaktyczne [10].

Narastanie antybiotykooporności drobnoustrojów uropatogennych

Antybiotykooporność jest złożonym zjawiskiem, polegającym na wytworzeniu oporności bakterii na działanie środka przeciwbakteryjnego. Może być wynikiem zarówno cech wrodzonych bakterii, jak i zdolności do nabywania oporności, m.in. poprzez transfer genów pomiędzy komórkami bakteryjnymi. Bakterie wykazujące oporność mogą przetrwać działanie antybiotyków lub zminimalizować ich efektywność, co utrudnia leczenie infekcji [11].
Antybiotykooporność stanowi narastające zagrożenie dla zdrowia publicznego. Już w 2019 r. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) uznała antybiotykooporność za jedno z największych wyzwań zdrowotnych, z którym będziemy się mierzyć z najbliższych latach [12]. Zakażenia układu moczowego, zazwyczaj wywoływane przez bakterie Gram-ujemne, leczy się antybiotykami, jednak ze względu na ich nadużywanie zarówno w medycynie ludzkiej, jak i weterynaryjnej oraz na niewłaściwe stosowanie tych leków wiele patogenów rozwija oporność [13].
Escherichia coli, która jest najczęstszym czynnikiem etiologicznym ZUM, w ostatnich latach wykazuje coraz wyższy odsetek oporności na działanie antybiotyków β-laktamowych (w tym cefalosporyn) oraz fluorochinolonów. Według danych z sieci EARS-Net z 2022 r. Polska znajduje się w czołówce krajów europejskich pod względem oporności E. coli na fluorochinolony (33,1%) oraz cefalosporyny III generacji (18,7%). W raporcie uwagę zwraca również bardzo wysoki odsetek (10,1%) szczepów E. coli MDR (multiple drug resistance) – opornych zarówno na cefalosporyny III generacji, fluorochinolony, jak i aminoglikozydy, gdy średni odsetek w krajach europejskich wynosi 5,1% [14–16].
W Polsce, podobnie jak w innych krajach europejskich, w ostatnich latach obserwuje się istotny wzrost odsetka Klebsiella pneumoniae opornych na karbapenemy. Bakterie te charakteryzują się również wysokim odsetkiem oporności na cefalosporyny III generacji (61,9%), aminoglikozydy (47,4%) oraz fluorochinolony (60,6%). Współistnienie oporności na powyższe grupy leków występuje u 19,8% bakterii [14–16].
Z uwagi na narastające zjawisko antybiotykooporności konieczna jest racjonalizacja stosowania anty­biotyków zarówno w lecznictwie zamkniętym, jak i otwartym w celu utrzymania wrażliwości patogenów na powyższe leki. Racjonalizacja ta powinna się opierać nie tylko na stosowaniu antybiotyków jedynie w uzasadnionych przypadkach, o jak najwęższym spektrum działania, przez jak najkrótszy czas, lecz także na rozważeniu nieantybiotykowych metod leczenia, w szczególności fitoterapii, oraz prowadzeniu działań profilaktycznych.

Bezobjawowa bakteriuria u dorosłych

Wzrost bakterii w moczu u osoby bez objawów klinicznych infekcji (bakteriuria bezobjawowa, asymptomatic bacteriuria – ABU) jest często występującym zjawiskiem i zazwyczaj odpowiada kolonizacji przez bakterie komensalne [17].
Bakteriuria bezobjawowa jest definiowana jako wzrost liczby bakterii ≥ 105 CFU/ml w dwóch kolejnych próbkach moczu u kobiet i w jednej próbce u mężczyzn, u osób bez objawów ze strony układu moczowego.
Badania kliniczne wykazały, że ABU może chronić przed nadkażeniami dróg moczowych, dlatego leczenie ABU powinno być przeprowadzane tylko w uzasadnionych przypadkach, gdy przynosi udowodnione korzyści pacjentowi, aby uniknąć ryzyka rozwinięcia oporności na antybiotyki i eliminacji potencjalnie opornych szczepów bakterii.
Zazwyczaj ABU nie wymaga leczenia, z wyjątkiem szczególnych sytuacji [18, 19]. Leczenie powinno być rozważane jedynie wtedy, gdy przynosi korzyści pacjentowi, np. u kobiet w ciąży, ponieważ może zmniejszyć ryzyko przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej [20, 21]. W innych przypadkach, takich jak ABU u osób z dobrze kontrolowaną cukrzycą czy u osób przed planowanymi zabiegami operacyjnymi z innych dziedzin, np. ortopedycznymi [22], okulistycznymi, leczenie nie przynosi korzyści, a może zwiększyć ryzyko oporności na antybiotyki [23].
Bakteriuria bezobjawowa występuje częściej u starszych osób, zwłaszcza przebywających w placówkach opieki instytucjonalnej, oraz u pacjentów z przewlekłymi schorzeniami, takimi jak cukrzyca czy urazy rdzenia kręgowego. Mężczyźni młodsi rzadko doświadczają ABU, ale gdy już do niej dojdzie, może to sugerować schorzenia dolnych dróg moczowych czy problemy z gruczołem krokowym.
W większości przypadków ABU nie wymaga antybiotykoterapii. U osób starszych, pacjentów z przewlekłymi cewnikami w drogach moczowych (pęcherzowe, nefrostomijne), a także u pacjentów po przeszczepach nerek leczenie ABU nie przynosi korzyści i może prowadzić do niepotrzebnego stosowania antybiotyków [22–26].
Pacjenci z dysfunkcjami dolnych dróg moczowych (lower urinary tract dysfunction – LUTD), np. z neurogennymi dysfunkcjami dolnych dróg moczowych wtórnymi do stwardnienia rozsianego, z urazami rdzenia kręgowego, z niepełnym opróżnianiem pęcherza, stosujący czyste przerywane cewnikowanie (clean intermittent catheterisation – CIC) lub ze zrekonstruowanymi dolnymi drogami moczowymi, w tym ileostomią, z pęcherzem jelitowym lub zbiornikami kontynentnymi, często są skolonizowani przez bakterie. Badania wykazały brak długoterminowych korzyści z leczenia ABU w tych grupach [22, 25].
W pewnych sytuacjach, takich jak planowane operacje urologiczne, podczas których dochodzi do naruszenia ciągłości błony śluzowej (urothelium), czy ciąża, leczenie ABU jest jednak zalecane, aby zapobiec potencjalnym powikłaniom, m.in. infekcjom pooperacyjnym [21, 26].
W skrócie – ABU jest częstym zjawiskiem, które zwykle nie wymaga leczenia. Aby uniknąć niepotrzebnego ryzyka i antybiotykooporności, leczenie należy wdrażać tylko w wyjątkowych przypadkach.

Terapie nieantybiotykowe

Narastająca antybiotykooporność powoduje konieczność poszukiwania i stosowania nieantybiotykowych terapii w niepowikłanych zakażeniach dolnych dróg moczowych oraz w zapobieganiu ich nawrotom. Dotychczas terapie nieantybiotykowe były stosowane jako leczenie wspomagające z uwagi na brak dowodów naukowych wskazujących na ich skuteczność. Ostatnie lata przyniosły jednak nowe dane w tym zakresie. Jednym z produktów o udowodnionej skuteczności jest lek roślinny Canephron zawierający korzeń lubczyka, ziele tysiącznika i liść rozmarynu w stosunku 1 : 1 : 1 [27]. W badaniach in vitro wykazano, że preparat ten ma właściwości przeciwzapalne, antyadhezyjne, spazmolityczne, antynocyceptywne oraz moczopędne, które warunkują jego skuteczność w leczeniu infekcji układu moczowego. Co więcej, jego zastosowanie nie wpływa negatywnie na fizjologiczną florę bakteryjną [28–30].
Skuteczność leku Canephron została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym w grupie 659 kobiet w wieku 18–70 lat (średnia 44,3) z niepowikłanym zapaleniem pęcherza moczowego. Punktem końcowym było zapotrzebowanie na wdrożenie antybiotykoterapii w ciągu 38 dni obserwacji. Pacjentki zostały podzielone na dwie grupy, połowa otrzymywała trometamol fosfomycyny, a druga połowa Canephron. Nie wykazano istotnych różnic w zapotrzebowaniu na wdrożenie antybiotykoterapii pomiędzy badanymi grupami (83,5% pacjentek leczonych lekiem Canephron vs 89,8% leczonych fosfomycyną). Co więcej, nie wykazano przewagi fosfomycyny w redukcji objawów klinicznych w 8. oraz 38. dniu obserwacji [31]. Skuteczność leku Canephron została potwierdzona również w dużym, retrospektywnym badaniu opartym na danych z niemieckiej bazy IMS Disease Analyzer (DA) przeprowadzonym w grupie 160 192 pacjentów z ostrym niepowikłanym zapaleniem dolnego odcinka układu moczowego/zapaleniem pęcherza. Wykazano w nim, że Canephron może być stosowany jako monoterapia w tym rozpoznaniu. W powyższej analizie nie stwierdzono również, aby pacjentki leczone lekiem Canephron częściej wymagały antybiotykoterapii lub chorowały z powodu nawrotów ZUM w trakcie obserwacji trwającej 30–365 dni [32]. W innym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym przez Miotłę i wsp. (2018) porównującym zastosowanie leku Canephron oraz fosfomycyny u kobiet z wysokim ryzykiem ZUM poddawanych badaniom urodynamicznym nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania ZUM, co wskazuje, że lek ten w niektórych sytuacjach może być alternatywą dla antybiotykowej profilaktyki okołozabiegowej [33].
Dane literaturowe jednoznacznie wskazują zatem na skuteczność leku roślinnego Canephron, co znalazło odzwierciedlenie m.in. w zaleceniach dotyczących postępowania ograniczającego ryzyko zakażenia związanego z cystoskopią. Autorzy tego opracowania sugerują, że leki roślinne, w tym Canephron, mogą być rozważane jako element postępowania ograniczającego ryzyko ZUM związanego z cystoskopią przezcewkową [34].
Wśród możliwości nieantybiotykowego leczenia i profilaktyki nawrotowych niepowikłanych ZUM wymienia się również preparaty zawierające żurawinę oraz D-mannozę [35]. Preparaty żurawinowe zawierają polifenole, spośród których proantocyjanidyny (PAC) utrudniają przyleganie Escherichia coli do komórek uroepitelialnych, czym tłumaczy się ich potencjalne wykorzystanie terapeutyczne. W dostępnych publikacjach znajdują się wzajemnie wykluczające się informacje co do ich skuteczności w leczeniu lub profilaktyce ZUM.
Autorzy metaanalizy opublikowanej w bazie Cochrane przeanalizowali 50 randomizowanych badań klinicznych, w których uczestniczyło 8857 pacjentów. W 45 badaniach porównywano skuteczność preparatów żurawinowych z placebo lub brakiem interwencji kontrolnej. Na podstawie dostępnych danych autorzy wykazali potencjalne korzyści z zastosowania preparatów z tej grupy w profilaktyce ZUM o charakterze nawrotowym, ale nie dotyczyło to kobiet ciężarnych [36]. Z uwagi na brak dowodów naukowych preparaty żurawiny nie otrzymały rekomendacji do rutynowego stosowania w profilaktyce, niemniej wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (European Association of Urology – EAU) dopuszczają zastosowanie preparatów żurawiny u kobiet [35].
Kluczowy mechanizm działania D-mannozy polega na kompetencyjnym wiązaniu się z kompleksami białkowymi na rzęskach bakterii Escherichia coli, co utrudnia lub wręcz uniemożliwia adhezję bakterii do receptora uroplakiny na komórkach nabłonka urotelialnego [37]. Dane w literaturze dotyczące skuteczności D-mannozy są ubogie. Zidentyfikowano metaanalizy oraz przeglądy systematyczne, które pokazują, że D-mannoza wykazuje skuteczność w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia ZUM zarówno u pacjentów z cewnikiem, jak i bez cewnika moczowego oraz zmniejsza częstość nawrotów ZUM [38]. Niemniej w przeglądzie Cochrane, który obejmował 719 pacjentów, nie ustalono, czy D-mannoza znacząco zmniejsza liczbę epizodów nawracających zakażeń [35, 39]. Ostatecznie z uwagi na niską jakość danych oraz sprzeczne doniesienia stosowanie D-mannozy jest tylko dopuszczone, a nie rekomendowane w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu infekcji układu moczowego [35].
Coraz więcej mówi się o roli mikrobioty, również w kontekście leczenia różnych infekcji, jednak obecnie nie ma jednoznacznych dowodów naukowych umożliwiających wykorzystanie probiotyków w leczeniu oraz profilaktyce ZUM. Dostępne dane dotyczące skuteczności probiotyków są sprzeczne. Może to wynikać z braku standaryzacji badań oraz wykorzystania różnych szczepów. Wytyczne EAU, a także polskiej grupy ekspertów z 2024 r. wskazują, że zastosowanie szczepów L. rhamnosus GR-1, L. reuteri B-54, L. reuteri RC-14, L. casei shirota i L. crispitatus CTV-05 może być rozważone w terapii z uwagi na fakt, że są one skuteczne w przywracaniu fizjologicznej flory pochwy i wykazują tendencję do zapobiegania ZUM [13, 35, 40].
W wytycznych europejskich dotyczących nieantybiotykowych form leczenia uwzględniono również hipuran metenaminy. Dane dotyczące jego skuteczności nie są jednoznaczne. W metaanalizie opartej na sześciu badaniach klinicznych przeprowadzonej w 2021 r. nie wykazano jednoznacznej przewagi hipuranu metenaminy nad jakimikolwiek lekami porównawczymi (nitrofurantoina, trimetoprim, jodopowidon) oraz placebo w zapobieganiu ZUM [35, 41]. W badaniach klinicznych opublikowanych w 2022 r. wykazano natomiast, że hipuran metenaminy nie jest gorszy niż codzienne stosowanie antybiotykoterapii w małej dawce przez 6–12 miesięcy w zapobieganiu ZUM [42, 43]. W związku z powyższym wytyczne EAU wskazują, że możliwe jest jego zastosowanie w celu redukcji ryzyka nawracających epizodów ZUM u kobiet bez nieprawidłowości w budowie dróg moczowych [35].
Jedną z metod redukcji ryzyka nawrotów infekcji układu moczowego jest również dopęcherzowe podawanie glukozoaminoglikanu (GAG), który pokrywając nabłonek pęcherza moczowego, tworzy pewnego rodzaju osłonę przeciwadherencyjną. Niemniej wytyczne EAU nie zalecają jego rutynowego stosowania [35]. Uznaną metodą zapobiegania nawrotom ZUM jest stosowanie szczepionki zawierającej liofilizowane lizaty UPEC (uropathogenic E. coli) – preparat OM-89. Mechanizm jego działania opiera się na aktywacji mechanizmów odpornościowych, czego finalnym efektem jest wzrost produkcji immunoglobulin wydzielniczych IgA. OM-89 może być stosowany równolegle z terapią przeciwbakteryjną [44]. W badaniach wykazano, że podanie tej szczepionki redukowało częstość nawrotów infekcji układu moczowego, co przełożyło się na uzyskanie rekomendacji EAU [35]. Do terapii nieantybiotykowych można również zaliczyć wykorzystanie estrogenów.
Rozważając terapie nieantybiotykowe, należy wspomnieć o działaniach behawioralnych, które również mogą stanowić istotny element leczenia oraz zmniejszania ryzyka nawrotu infekcji. Zalecane jest wypijanie większej ilości płynów w celu zwiększenia diurezy, co prowadzi do częstszych mikcji. Wykazano w badaniach, że zwiększenie ilości wypijanej wody o dodatkowe 1,5 l dziennie zmniejsza częstość nawrotów ostrego zapalenia pęcherza moczowego i redukuje ryzyko konieczności stosowania terapii przeciwdrobnoustrojowej [45, 46]. Ponadto zaleca się unikanie zaparć, noszenie przewiewnej bielizny oraz dbanie o higienę osobistą. Istotne jest również prawidłowe podcieranie się – od przodu do tyłu, nie odwrotnie [13]. Ważnym elementem profilaktyki ZUM są też zachowania związane z aktywnością seksualną. Stosowanie środków plemnikobójczych, nowy partner seksualny, nieoddawanie moczu przed i po stosunku to czynniki zwiększające ryzyko infekcji układu moczowego. Podsumowując – konieczna jest odpowiednia edukacja pacjenta w zakresie czynników ryzyka oraz postępowań behawioralnych mających na celu zapobieganie ZUM [35, 47].

Terapie nieantybiotykowe u kobiet w ciąży

Zakażenia układu moczowego w okresie ciąży wymagają szczególnej uwagi ze względu na fakt, że w niektórych sytuacjach, gdy nie zostanie wdrożone adekwatne leczenie lub okaże się ono nieskuteczne, mogą one prowadzić do powikłań dotyczących zarówno kobiety ciężarnej, jak i płodu. Zakażenia układu moczowego mogą być przyczyną porodu przedwczesnego, niskiej masy urodzeniowej noworodka, odmiedniczkowego zapalenia nerek u matki, a w skrajnych sytuacjach nawet sepsy. Z tego względu niezwykle istotne jest wczesne rozpoznanie ZUM, co zazwyczaj wymaga przeprowadzenia badania próbki moczu, w tym również diagnostyki bakteriologicznej, ponieważ uczucie ucisku na pęcherz moczowy (i w konsekwencji występowanie parć naglących), jak też częstomocz są często obserwowanymi objawami w fizjologicznej ciąży i stanowią następstwo wpływu progesteronu oraz zmian anatomicznych w obrębie miednicy mniejszej spowodowanych powiększaniem się macicy i jej uciskiem na sąsiadujące narządy, w tym pęcherz moczowy [48].
W badaniu przeprowadzonym w grupie pacjentek ciężarnych przeanalizowano częstość występowania objawów ZUM i stwierdzono: częstomocz u 82% kobiet, ból nadłonowy u 73,1% oraz objawy dyzuryczne u 55,1%, jednocześnie tylko u niespełna 27% występowała rzeczywista infekcja w obrębie układu moczowego, potwierdzona wynikiem posiewu moczu. Wyniki te potwierdzają, jak duży jest wpływ opisywanych wcześniej zmian hormonalnych i anatomicznych na pojawianie się subiektywnych objawów ZUM u kobiet [49].
Dodatkowo w czasie ciąży może dochodzić do odpływu wstecznego w moczowodach i w efekcie do wodonercza. Te wszystkie elementy powodują, że okres ciąży, nawet prawidłowo przebiegającej, sprzyja rozwojowi ZUM [48]. Wyniki badań epidemiologicznych potwierdzają, że ponad 1/4 infekcji obserwowanych u kobiet w okresie ciąży stanowią właśnie ZUM [50].
Należy również odnotować, że u kobiet ciężarnych częściej obserwuje się bezobjawowy bakteriomocz (nawet u 10%), a czynnikami ryzyka jego wystąpienia są m.in. wielorództwo oraz niski status socjoekonomiczny. Uznaje się, że bezobjawowy bakteriomocz występujący podczas ciąży wymaga adekwatnej interwencji terapeutycznej, ponieważ nieleczony może prowadzić m.in. do porodu przedwczesnego oraz niskiej masy urodzeniowej płodu [48]. Należy wspomnieć, że wyniki niektórych badań nie wykazały istotnej przewagi w zakresie zmniejszenia częstości występowania porodu przedwczes­nego (i w konsekwencji niskiej masy urodzeniowej) w przypadku wykonywania badań przesiewowych w 12.–16. tygodniu ciąży w celu rozpoznania ABU i następnie włączenia antybiotykoterapii w porównaniu z grupą kontrolną [51]. Niemniej dotychczasowy rutynowy schemat postępowania zaleca zarówno aktywny screening w celu identyfikacji ABU, jak i farmakoterapię w przypadku jej rozpoznania. Dane opublikowane w rekomendacjach American College of Obstetricians and Gynaecologists (ACOG) pokazują, że dzięki badaniom przesiewowym w kierunku ABU udało się w istotny sposób zmniejszyć częstość występowania odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentek ciężarnych. Z tego względu w przypadku rozpoznania klinicznie istotnego bezobjawowego bakteriomoczu definiowanego przez ACOG jako miano bakterii ≥ 10⁵ CFU/ml należy wdrożyć antybiotykoterapię przez 5–7 dni. Jednocześnie ACOG nie zaleca powtarzania tego leczenia, jeśli nie występują objawy kliniczne [52]. Biorąc pod uwagę zalecania dotyczące konieczności wdrażania zarówno badań przesiewowych, jak i skutecznej farmakoterapii, warto uwzględnić również problematykę narastającej antybiotykooporności i możliwość stosowania odpowiedniej profilaktyki nawrotów ZUM i/lub ABU.

Leki roślinne

Jedną z opcji terapeutycznych w takim przypadku jest zastosowanie fitoterapii o potwierdzonej skuteczności klinicznej. W badaniu, które przeprowadzono w grupie pacjentek ciężarnych z rozpoznanym odmiedniczkowym zapaleniem nerek lub zaostrzeniem przewlekłego zakażenia górnego odcinka układu moczowego, zastosowano Canephron równolegle ze standardową antybiotykoterapią. Powyższe postępowanie pozwoliło na skrócenie czasu utrzymywania się ropomoczu w obserwowanej grupie. Leczenie wspomagające przyczyniło się również do zmniejszenia liczby nawrotów odmiedniczkowego zapalenia nerek [53].
W kolejnym badaniu wykonano retrospektywną analizę wyników okołoporodowych noworodków urodzonych przez matki, które podczas pierwszego trymestru ciąży przyjmowały Canephron – 3 razy 2 tabletki doustnie lub w formie kropli, 150 kropli na dobę (w Polsce dla pacjentek ciężarnych rekomendowana jest forma tabletek) przez okres co najmniej 14 dni. Dane okołoporodowe uzyskano od 384 pacjentek w przedziale wiekowym 17–39 lat, uwzględniały one punktację w skali Apgar urodzonych noworodków oraz ewentualne zaburzenia rozwojowe. Należy dodać, że w ponad połowie sytuacji klinicznych Canephron był stosowany równolegle z antybiotykoterapią obejmującą użycie fosfomycyny, cefalosporyn lub aminopenicylin. W analizie uwzględniono zarówno czas ekspozycji na Canephron, jak i czynniki mogące mieć negatywny wpływ na pojawienie się wad rozwojowych, m.in. wiek matki, wywiad rodzinny w kierunku występowania wad genetycznych, narażenie na czynniki potencjalnie teratogenne (tj. palenie tytoniu i inne ryzykowne nałogi). Średni czas przyjmowania leku Canephron w badanej grupie wyniósł 23 dni (± 1,25). Analiza bezpieczeństwa nie wykazała negatywnego wpływu stosowania leku Canephron w pierwszym trymestrze ciąży, ponieważ większość noworodków uzyskała w skali Apgar ≥ 8 punktów, a wady wrodzone odnotowano u 3,65% noworodków, co nie różniło się od częstości populacyjnej na badanym obszarze wynoszącej 3,71% [54].
Zgodnie z aktualną charakterystyką produktu leczniczego tabletki drażowane Canephron nie powodują wad rozwojowych i nie wykazują toksycznego wpływu na płód ani noworodka. Również badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję [27]. Pozwala to po przedyskutowaniu z pacjentką ciężarną na włączenie fitoterapii jako leczenia wspomagającego ZUM, leczenia bezobjawowej bakteriurii czy też jako profilaktyki nawrotów ZUM lub bezobjawowej bakteriurii.

Preparaty żurawinowe

Możliwości zastosowania preparatów żurawinowych zostały omówione w poprzednim paragrafie. Wyniki metaanalizy, w której uwzględniono dane z 23 badań z 3979 uczestnikami, wykluczyły potencjalne korzyści ze stosowania preparatów żurawinowych w celu profilaktyki ZUM w okresie ciąży [55].

Preparaty zawierające D-mannozę

Producenci preparatów zawierających D-mannozę w ulotkach informują, że jej przyjmowanie jest bezpieczne podczas ciąży, ale jednocześnie zaznaczają, że powinno być skonsultowane z lekarzem. Można rozważyć stosowanie tych preparatów jako terapii uzupełniającej, ale po uprzednim poinformowaniu pacjentki o braku danych potwierdzających ich skuteczność w okresie ciąży. Należy zaznaczyć, że amerykańska agencja Food and Drug Administration nie ocenia suplementów diety pod kątem ich bezpieczeństwa w okresie ciąży.
Dostępne wyniki badań potwierdzają możliwość zastosowania w okresie ciąży alternatyw dla anty­biotykoterapii jako leczenia zasadniczego lub wspomagającego w ZUM lub bezobjawowej bakteriurii. Należy pamiętać, że końcową decyzję o wyborze terapii podejmuje lekarz wspólnie z pacjentką, nad którą sprawuje opiekę na podstawie aktualnych wytycznych, jak również jej historii chorobowej, uwzględniając choroby współistniejące, reakcję na dotychczasowe leczenie i przeciwwskazania do przyjmowania określonych grup leków. Niejednokrotnie decyzja ta uwzględnia również osobiste poglądy pacjentki na antybiotykoterapię, dlatego warto znać i przedstawić aktualne dowody naukowe dotyczące poszczególnych form profilaktyki i terapii ZUM u kobiet w okresie ciąży.

Terapie nieantybiotykowe u kobiet po menopauzie

U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi do istotnego spadku poziomu estrogenów, czego naturalną konsekwencją jest występowanie tzw. zespołu urogenitalnego, w skład którego wchodzą m.in. nawracające zakażenia układu moczowego [56]. Ponadto w grupie kobiet po menopauzie obserwuje się wzrost odsetka uropatogenów opornych na rutynowo stosowane antybiotyki w leczeniu empirycznym. Z tego względu warto podjąć starania w celu zmniejszenia stosowania antybiotykoterapii oraz spowolnienia procesu narastania antybiotykooporności [57]. Poniżej omówiono najczęściej wykorzystywane opcje terapeutyczne, które mogą stanowić alternatywę lub też być leczeniem uzupełniającym klasycznej antybiotykoterapii w grupie kobiet po menopauzie z objawami ZUM lub z nawrotowymi ZUM.

Lek roślinny Canephron

Cytowane wcześniej badania potwierdzają, że Canephron może być skutecznie stosowany u kobiet po menopauzie jako terapia niepowikłanych ZUM lub jako profilaktyka przed określonymi procedurami medycznymi. W badaniu przeprowadzonym na podstawie rejestrów bazy pacjentów IMS^® Disease Analyzer (IQVIA), w którym oceniono częstość nawrotów ZUM wśród 2320 pacjentów stosujących Canephron, stwierdzono istotną redukcję liczby nawrotów ZUM, również w podgrupie > 60. roku życia, co wskazuje na skuteczną profilaktykę infekcji w obrębie układu moczowego również po menopauzie [32].

Immunoterapia (OM-89)

Skuteczność OM-89 została potwierdzona w grupie pacjentek po menopauzie w trakcie badania klinicznego, w którym średnia wieku uczestniczek wynosiła 66 lat. Zastosowanie preparatu immunomodulującego pozwoliło zmniejszyć liczbę nawrotów ZUM o 65% [58]. W jednym z doniesień zjazdowych również odnotowano, że status menopauzalny nie ma wpływu na skuteczność immunomodulacji z zastosowaniem OM-89, natomiast jako czynnik ryzyka nawrotów ZUM, pomimo stosowania OM-89, została wyodrębniona źle kontrolowana glikemia [59].

Miejscowa estrogenoterapia

Jednym z elementów, które powinny być rozważone w przypadku nawracających ZUM u pacjentki w wieku pomenopauzalnym, jest miejscowa estrogenoterapia. Niedobór estrogenów przyczynia się do zmniejszenia populacji Lactobacillus sp., co prowadzi do wzrostu pH pochwy oraz ułatwia kolonizację okolicy cewki moczowej przez szczepy uropatogenne, m.in. E. coli. Należy podkreślić, że niezależnie od tego, czy pacjentka stosuje systemową hormonalną terapię menopauzalną (np. w formie doustnej lub przezskórnej), w celu profilaktyki ZUM wskazane jest podanie dopochwowe estrogenów, co zostało wykazane w licznych badaniach naukowych. W wartej odnotowania metaanalizie uwzględniono osiem badań klinicznych, w których uczestniczyły 4702 pacjentki po menopauzie. W analizowanej populacji 2367 kobiet przyjmowało estrogeny (w różnej formie), a 2335 placebo. W pięciu badaniach pacjentki stosowały estrogeny w formie dopochwowej i w tych przypadkach odnotowano istotną redukcję nawrotów ZUM. W badaniach, których uczestniczki (n = 2766) przyjmowały estrogeny wyłącznie w formie doustnej, nie stwierdzono korzystnego wpływu tej formy terapii na liczbę nawrotów ZUM [60].

Probiotyki

Wskazuje się również na potencjalne zastosowanie probiotyków w celu zmniejszenia liczby nawrotów ZUM [44]. Na podstawie metaanalizy uwzględniającej 50 badań klinicznych stwierdzono, że probiotyki mogą zmniejszać nawroty ZUM, ale głównie w grupie kobiet młodocianych. Obecnie nie ma badań jednoznacznie wskazujących na potencjalne korzyści w odniesieniu do zmniejszenia liczby nawrotów ZUM u pacjentek po menopauzie [61]. Wynika to zapewne z faktu, że dostępne publikacje wskazują jako punkt końcowy odtworzenie prawidłowego mikrobiomu pochwy (np. na podstawie kryteriów Nugenta), zamiast podawać liczbę nawrotów ZUM w określonym przedziale czasowym [62].
Jednocześnie dostępne publikacje wskazują, że kluczowe w profilaktyce nawrotów ZUM mogą być szczepy Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus crispatus [35, 63].

Wlewki dopęcherzowe

Istnieje również możliwość zastosowania wlewek dopęcherzowych zawierających siarczan chondroityny (CS) oraz kwas hialuronowy (HA) w celu odbudowy warstwy glikozaminoglikanów w pęcherzu moczowym, co pozwala zmniejszyć liczbę nawrotów ZUM. W jednym z badań wzięło udział 28 pacjentek (głównie w wieku pomenopazualnym), które otrzymywały wlewki dopęcherzowe HA 800 mg oraz CS 1 g w 50 ml soli fizjologicznej (raz w tygodniu przez 4 tygodnie, a następnie dwukrotnie co 2 tygodnie), podczas gdy grupa kontrolna otrzymywała przedłużoną antybiotykoprofilaktykę polegającą na doustnym zażywaniu sulfametaksazolu (200 mg) oraz trimetoprimu (40 mg) raz w tygodniu również przez 6 tygodni. Czas obserwacji wynosił 12 miesięcy. W tym okresie stwierdzono przewagę wlewek dopęcherzowych nad profilaktyką antybiotykową w zapobieganiu ZUM [64]. W metaanalizie prezentującej wyniki uzyskane od 715 pacjentek w ośmiu badaniach wykazano przewagę terapii złożonej z HA i CS nad monoterapią kwasem hialuronowym w redukcji liczby nawrotów ZUM. Nie wyodrębniono jednak osobnej grupy pacjentek po menopauzie [65].

Podsumowanie

Duża częstość występowania ZUM oraz narastająca antybiotykooporność bakterii uropatogennych powinny skłaniać do rozważenia zastosowania terapii nieantybiotykowych zarówno w leczeniu infekcji dolnych dróg moczowych, jak i ich profilaktyce. Na podstawie dostępnych wyników badań można zauważyć, że istnieje wiele metod, które mogą być z powodzeniem wykorzystane zarówno w ostrych, jak i nawracających ZUM u kobiet w poszczególnych etapach życia. Przedstawione powyżej dowody naukowe przemawiają również za zastosowaniem leku Canephron w leczeniu niepowikłanych ZUM oraz jako elementu profilaktyki nawracających ZUM. W procesie diagnostycznym należy wykluczyć stany kliniczne, które mogą być przyczyną reinfekcji układu moczowego, obniżając skuteczność wdrażanych terapii zarówno antybiotykowych, jak i nieantybiotykowych. Z tego powodu w pierwszym kroku należy podjąć ich leczenie, a dopiero później można uzyskać poprawę w zakresie redukcji występowania objawów ZUM.

Piśmiennictwo