eISSN: 2081-2833
ISSN: 2081-0016
Medycyna Paliatywna/Palliative Medicine
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
3/2024
vol. 16
 
Share:
Share:
Guidelines/recommendations

Non-pharmacological treatment of insomnia in palliative care

Maciej Sulerzycki
1
,
Katarzyna Pomykała
1
,
Katarzyna Giemza
1
,
Szymon Dumański
1
,
Katarzyna Kołodziejczyk
1
,
Tomasz Dzierżanowski
1, 2

  1. Klinika Medycyny Paliatywnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska
  2. Caritas Diecezji Warszawsko-Praskiej, Warszawa, Polska
Medycyna Paliatywna 2024; 16(3): 167–175
Online publish date: 2024/07/14
Article file
Get citation
 
PlumX metrics:
 

WSTĘP

Podstawową funkcją opieki paliatywnej jest poprawa jakości życia pacjentów. Niezbędne jest uważne monitorowanie stanu chorych i łagodzenie dominujących objawów, takich jak lęk, ból czy zaburzenia snu, które znacznie wpływają na obniżenie jakości życia. Bezsenność jest jedną z częściej występujących dolegliwości u osób w schyłkowym stadium choroby. Uważa się, że problem ten jest niedoszacowany, a leczenie niewystarczające [1]. Bezsenność dotyka 25–87% pacjentów objętych opieką paliatywną [2–4], a wśród pacjentów z zaawansowanym nowotworem częstość jej występowania sięga nawet 35,6–85% [5–7]. Należy zauważyć, że dokładne określenie częstości występowania bezsenności jest dodatkowo utrudnione przez nieprecyzyjne nazewnictwo. Terminy „bezsenność” i „zaburzenia snu” są często używane zamiennie, mimo iż „zaburzenia snu” są szerszym pojęciem, obejmującym również hipersomnię i parasomnię [1, 8]. Do występowania bezsenności predysponują objawy choroby podstawowej, takie jak ból czy duszność [9–11], ale również depresja i lęk związane ze śmiercią [11, 12]. Problemy ze snem mogą być też efektem działań leczniczych, w tym stosowaniem opioidów [10]. Odpowiednia ilość i jakość snu są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania pacjentów, dlatego tak istotna jest wiedza na temat leczenia bezsenności. Obecnie wykorzystywane są zarówno metody leczenia farmakologicznego, jak i niefarmakologicznego. Farmakoterapia jest szczególnie przydatna w krótkoterminowym leczeniu, jednak wiąże się z ryzykiem uzależnienia, występowania działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami [13]. W związku z tym istotną rolę w leczeniu bezsenności odgrywają metody niefarmakologiczne, które jako metody efektywne i bezpieczne, powinny być stosowane w pierwszej kolejności [14]. Uważa się również, że choć na efekt leczenia niefarmakologicznego zwykle trzeba poczekać dłużej, korzyści są długofalowe i nie ustają wraz z zakończeniem leczenia [15]. W niniejszym artykule omówiono wyniki badań oceniających skuteczność niefarmakologicznych metod leczenia bezsenności u pacjentów objętych opieką paliatywną.

TERAPIA POZNAWCZO-BEHAWIORALNA BEZSENNOŚCI

Terapia poznawczo-behawioralna bezsenności (ang. cognitive behavioral therapy for insomnia – CBT-I) jest jedną z podstawowych metod leczenia bezsenności, często wymienianą w literaturze jako leczenie pierwszego rzutu [16–18]. CBT-I jest krótkoterminową interwencją, składającą się zwykle z 4–8 sesji. Obejmuje takie działania, jak wdrożenie zasad higieny snu oraz stosowanie technik kontroli bodźców, relaksacji, restrykcji snu i terapii poznawczej. Stosowane metody mają na celu identyfikację i zmianę utrwalonych przekonań związanych ze snem, edukowanie pacjentów w zakresie prawidłowych zachowań okołosennych oraz obniżenie napięcia emocjonalnego towarzyszącego zasypianiu [16]. Skuteczność CBT-I została udowodniona zarówno w populacji ogólnej [16, 19–21], jak i wśród pacjentów chorych na nowotwór [17, 18]. Do udowodnionych efektów zastosowania CBT-I należą poprawa jakości i efektywności snu, skrócenie latencji snu oraz zmniejszenie liczby wybudzeń [17, 19, 20]. Do zalet CBT-I względem farmakoterapii zalicza się przede wszystkim trwałość efektu leczenia, który nie ustaje wraz z zakończeniem terapii oraz brak działań niepożądanych [21]. Istnieją również badania, które dowodzą, że u pacjentów leczonych technikami CBT-I następuje wyraźniejsza poprawa w zakresie latencji snu w porównaniu z osobami leczonymi farmakologicznie [20]. Kolejną istotną zaletą terapii poznawczo-behawioralnej jest możliwość jej stosowania zarówno w formie spotkań indywidualnych i grupowych, jak i w formie online czy autoterapii. Skuteczność wszystkich form CBT-I została udowodniona w metaanalizach [16, 22–24].
W populacji pacjentów objętych opieką paliatywną skuteczność terapii poznawczo-behawioralnej jest znacznie słabiej udowodniona, co prawdopodobnie wynika ze specyfiki tej grupy chorych. Zastosowanie CBT-I wymaga zaangażowania i wysiłku ze strony pacjenta, co znacznie łatwiej uzyskać w grupie pacjentów w dobrym stanie ogólnym [25]. Przeprowadzenie pełnej terapii wymaga również czasu, zwykle 4–8 tygodni, a do oceny długotrwałego efektu leczenia potrzeba wielomiesięcznej obserwacji po zakończeniu interwencji.
W badaniu przeprowadzonym przez Bernatcheza i wsp. [25] podjęto próbę zastosowania interwencji poznawczo-behawioralnej i środowiskowej (ang. cognitive behavioral and environmental intervention – CBT-E) u pacjentów objętych leczeniem paliatywnym. Do stworzenia protokołu interwencji posłużyły założenia tradycyjnej CBT-I oraz wyniki pracy Hearson i wsp. [26], opisujące specyfikę zaburzeń snu u pacjentów z zaawansowanym nowotworem. Oprócz technik poznawczych i behawioralnych zastosowano interwencję środowiskową, skupiającą się na redukcji hałasu oraz ekspozycji na światło. Natężenie objawów bezsenności oceniano w skali ISI (ang. insomnia severity index). Po 3 tygodniach interwencji u wszystkich pacjentów z bezsennością uzyskano zmniejszenie natężenia objawów. Ponadto, pacjenci oceniali interwencję CBT-E jako pomocną oraz łatwą do zastosowania. Badanie przeprowadzono jednak na bardzo małej liczbie chorych (n = 3). Choć przytoczone badanie nie pozwala na jednoznaczne potwierdzenie skuteczności CBT-E, pozytywne efekty i satysfakcja badanych chorych zachęcają do dalszych badań na większej grupie pacjentów.
Dobre efekty terapii poznawczo-behawioralnej bezsenności skłaniają do badania jej skuteczności w różnych grupach chorych. CBT-I jest wymieniana jako jedna ze skutecznych metod leczenia zaburzeń snu wśród pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek [27]. W metaanalizie Yanga i wsp. [28] wykazano skrócenie latencji snu oraz zmniejszenie użycia leków nasennych u pacjentów dializowanych po zastosowaniu CBT-I. Z kolei w pracy Rukaviny i wsp. [29] poruszono temat bezsenności u pacjentów z późnym stadium choroby Parkinsona. Podkreślono kluczową rolę stosowania zasad higieny snu, a także wymieniono CBT-I jako jedną ze skutecznych metod w tej grupie pacjentów [30, 31].
Z przeglądu literatury dotyczącej terapii poznawczo-behawioralnej bezsenności jasno wynika, że choć CBT-I jest metodą o dobrze udokumentowanej skuteczności i jest wymieniana w zaleceniach praktyki klinicznej jako podstawowa metoda leczenia [32, 33], w populacji pacjentów objętych opieką paliatywną brakuje dobrej jakości badań potwierdzających zasadność jej stosowania. Również w zaleceniach dotyczących pacjentów z nieuleczalnym nowotworem CBT-I oraz higiena snu opisywane są jako rekomendowane metody leczenia bezsenności, jednak w dużej mierze na podstawie wyników badań w populacji ogólnej [34]. Wnioskować zatem można, że aby jednoznacznie potwierdzić działanie CBT-I w grupie pacjentów objętych opieką paliatywną, należy przeprowadzić wieloośrodkowe badania na dużej grupie pacjentów. Mimo to warto stosować techniki CBT-I również w tej grupie chorych ze względu na ich udowodnioną skuteczność w populacji ogólnej oraz bezpieczeństwo stosowania.

TECHNIKI RELAKSACYJNE

Pacjenci objęci leczeniem paliatywnym mierzą się na co dzień z dużym niepokojem i stresem. Może się to przyczyniać do obniżenia jakości życia oraz wystąpienia objawów somatycznych pod postacią zaburzeń snu [35]. Techniki relaksacyjne są w stanie zmniejszyć natężenie tych bodźców i spowodować poprawę w zakresie bezsenności.
Jedną z często stosowanych technik jest trening uważności (ang. mindfulness-based programs – MBP), podczas którego wykorzystuje się różne metody medytacji i koncentruje się na zrozumieniu oraz akceptacji doświadczeń pacjentów z wykorzystaniem postawy nieosądzającej. Celem jest zmiana sposobu postrzegania stresujących sytuacji i lepszego radzenia sobie z napięciem emocjonalnym [36]. Praktykowanie treningu uważności jest skorelowane z lepszym samopoczuciem oraz redukcją niepokoju w populacji ogólnej [37, 38].
Zmniejszenie natężenia stresu za pomocą treningu uważności (ang. mindfulness-based stress reduction) przyczynia się do poprawy zaburzeń snu u pacjentów z nowotworem [39]. W pracy Johns i wsp. [35] wyniki programu pilotażowego sugerują, że MBP może odegrać rolę w poprawie planowania opieki paliatywnej poprzez przygotowanie pacjentów i ich opiekunów do omawiania emocjonalnie trudnego tematu końca życia. Miesiąc po zastosowanej interwencji pacjenci zgłosili znaczne zmniejszenie zaburzeń snu (p = 0,02). Ocena została przeprowadzona z użyciem Pittsburgh sleep quality index. W badaniach Matisa i wsp. [40] wykorzystano format e-zdrowia i mobilnego zdrowia do treningu uważności, którego skuteczność może być porównywalna ze skutecznością bezpośredniego MBP. Może to zapewnić wsparcie psychologiczne pacjentów przy minimalnych kosztach finansowych i jednocześnie zredukować występujące u chorych zaburzenia snu.
Techniki relaksacyjne mogą stanowić wartościowy element w walce z bezsennością u pacjentów leczonych paliatywnie. Jest to bezpieczniejsza alternatywa w stosunku do metod farmakologicznych. Zastosowanie technik relaksacyjnych nie powoduje potencjalnych interakcji lekowych i nie ma działań niepożądanych. W związku z tym techniki relaksacyjne powinny być częściej proponowane pacjentom, a leczenie farmakologiczne stosowane w sytuacji nieskuteczności metod niefarmakologicznych w leczeniu bezsenności [41, 42]. Ponadto, zaleca się podejście wielowymiarowe do problemu zaburzeń snu u pacjentów objętych opieką paliatywną i zwrócenie uwagi na istotność tej dolegliwości.

AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA

Korzyści z regularnej aktywności fizycznej są powszechnie znane. Jej pozytywny wpływ dotyczy zarówno zdrowia fizycznego, jak i psychicznego oraz funkcji poznawczych [43, 44]. Ćwiczenia fizyczne mają znaczenie nie tylko w dostosowaniu profilaktyki wielu chorób, ale są także istotnym elementem terapii. W badaniach wykazano korzystny wpływ aktywności fizycznej na jakość życia u pacjentów z nowotworem [45], również w stadium zaawansowanym [46, 47].
Coraz częściej poruszanym tematem jest wpływ aktywności ruchowej na zaburzenia snu. W badaniu Mueller i wsp. [48] sprawdzano działanie interwencji fizjoterapeutycznej u pacjentów hospicjum. Program leczenia był dobierany indywidualnie i obejmował zarówno zabiegi fizykoterapeutyczne, jak i ćwiczenia ruchowe, w związku z czym trudno ocenić efekt poszczególnych działań. Mimo to warto wspomnieć, że jedną z obserwacji badaczy było wydłużenie czasu snu pacjentów oraz zmniejszenie liczby wybudzeń w nocy. Niestety, ze względu na małą liczbę osób badanych (n = 12) badanie jest obarczone małą mocą statystyczną.
W metaanalizie Chen i wsp. [49] dokonano przeglądu 15 randomizowanych badań nad wpływem ćwiczeń fizycznych na objawy u chorych z zaawansowanym nowotworem obejmujących łącznie 1208 pa-­ cjentów z zaawansowanym nowotworem. Spośród analizowanych prac tylko 5 zawierało dane dotyczące problemów ze snem. W efekcie liczba badanych pacjentów z bezsennością była mniejsza (n = 432). Z przedstawionych danych wynika, że ćwiczenia fizyczne znacząco złagodziły objawy bezsenności, a ponadto poprawiły jakość życia, zmniejszyły objawy duszności i zmęczenia oraz poprawiły ogólne funkcjonowanie pacjentów. Autorzy zwracają uwagę na niewielką próbę chorych z bezsennością i podkreślają konieczność przeprowadzenia większej liczby randomizowanych badań.
W populacji pacjentów objętych opieką paliatywną bezpieczeństwo ćwiczeń fizycznych może budzić obawy, dlatego ich intensywność musi być dobrana indywidualnie, w zależności od aktualnej sprawności pacjenta. Początkowo zaleca się ćwiczenia o niskiej intensywności, ze stopniowym zwiększaniem natężenia wysiłku fizycznego w zależności od tolerancji chorego [50]. Treningi o umiarkowanej do wysokiej intensywności są uznawane za przynoszące najlepsze efekty [45]. W badaniu Park i wsp. [50] podjęto próbę zastosowania ćwiczeń fizycznych u pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego poddawanych chemioterapii paliatywnej. U 30 pa­- cjentów zastosowano 6-tygodniową interwencję z możliwością wydłużenia o kolejne 6 tygodni. Program treningów obejmował ćwiczenia oporowe oraz aerobowe, a intensywność była ustalana wspólnie z pacjentem. Większość chorych była w stanie uczestniczyć w ćwiczeniach o umiarkowanej intensywności, preferując przy tym ćwiczenia aerobowe. Wpływ programu na jakość życia został oceniony z wykorzystaniem kwestionariusza EORTC QLQ-C30 (ang. European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life questionnaire). Wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie bezsenności. Warto podkreślić, że nie stwierdzono negatywnych skutków interwencji, co dowodzi, że odpowiednio dobrane ćwiczenia można stosować nawet u chorych poddawanych chemioterapii.
Niewątpliwie, jedną z wielu zalet aktywności fizycznej jest możliwość wykonywania ćwiczeń także w warunkach domowych. Pozytywny wpływ domowych treningów został udowodniony w randomizowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 66 chorych z IV stadium raka płuc lub jelita grubego. U pacjentów ćwiczących w domu minimum 4 razy w tygodniu wykazano poprawę jakości snu, ocenianą przez chorych w 11-stopniowej skali numerycznej [51].
Na postawie dostępnej literatury można wnioskować, że aktywność fizyczna ma istotny wpływ na jakość snu i może być z powodzeniem stosowana jako element terapii bezsenności u pacjentów objętych opieką paliatywną. Jest to bezpieczna forma leczenia, którą z łatwością można dopasować do indywidualnych potrzeb i ograniczeń pacjenta.

RADIOTERAPIA

Radioterapia (RT) jest metodą wykorzystywaną do leczenia nowotworów złośliwych oraz łagodzenia objawów związanych z chorobą rozrostową. Nie jest rutynowo stosowana w celu izolowanego leczenia zaburzeń snu ze względu na szereg działań niepożądanych, jakie wiąże się z jej użyciem. Zauważono jednak, że RT zastosowana podczas terapii paliatywnej przyczynia się do zmniejszenia bezsenności u pacjentów.
W badaniach Ariasa i wsp. [52] oraz Caissie i wsp. [53] pacjenci z przerzutami do kości zostali poddani RT, a następnie oceniono u nich jakość życia z użyciem kwestionariusza The Quality of Life Questionnaire-C15-Palliative questionnaire (QLQ-C15-PAL). W pierwszym badaniu ocena została przeprowadzona w dniu rozpoczęcia RT u 116 pacjentów oraz miesiąc po zakończeniu RT u 75 pacjentów. Stwierdzono umiarkowaną poprawę w zakresie bezsenności (p = 0,0001) po zastosowanej interwencji, co było najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem dolegliwości bólowych [52]. Podobnie jak w innych badaniach [54–56] ból okazał się kluczowym czynnikiem determinującym ogólną jakość życia. Dodatkowo stwierdzono, że krótsze schematy RT wykazują co najmniej tak dobry wpływ na jakość życia jak schematy dłuższe [52, 53]. W drugim badaniu, przeprowadzonym na 178 pacjentach, stwierdzono znaczący spadek bólu (p < 0,0001) i bezsenności (p < 0,0001) w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia RT [53]. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na RT, zgłosili również poprawę funkcjonowania emocjonalnego. Nie zaobserwowano poprawy w żadnym z wyników QLQ-C15-PAL u pacjentów, którzy nie zareagowali na RT. Zbadano także zależność między wiekiem a odpowiedzią na RT paliatywną i nie stwierdzono istotnej różnicy [57–59]. Sugeruje to zastosowanie RT także u pacjentów w podeszłym wieku. W badaniu retrospektywnym Khan i wsp. [9] również zaobserwowano poprawę snu u pacjentów po zastosowaniu RT.
W pracy Adlakhy i wsp. [60] porównano 2 schematy RT hipofrakcjonowanej w leczeniu paliatywnym lokalnie zaawansowanych nowotworów głowy i szyi. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do 2 grup, po 35 osób w każdej grupie. Grupa A otrzymała całkowitą dawkę 30 Gy w 10 frakcjach przez 2 tygodnie, podczas gdy grupa B otrzymała całkowitą dawkę 20 Gy w 5 frakcjach przez 1 tydzień. Zaobserwowano, że po zakończeniu RT pacjenci z grupy A doświadczyli poprawy w zakresie bezsenności w 87,5%, z grupy B w 67% (p = 0,5), natomiast po 4–6 tygodniach obserwacji w grupie A stwierdzono poprawę na poziomie 86%, w grupie B – 71% (p = 0,8). Radioterapia skutecznie łagodziła objawy związane z nowotworem i zmniejszyła zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe oraz wizyty w szpitalu. W badaniu Veluthattila i wsp. [61] zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie stopnia bezsenności (p = 0,001) po 2 miesiącach od RT z wykorzystaniem dawki 52,5 Gy w 15 frakcjach w ciągu 19 dni.
Radioterapia znacząco poprawia jakość życia głównie poprzez redukcję bólu i ograniczenie stosowania leków przeciwbólowych, a także złagodzenie zaburzeń snu u chorych z przerzutami do kości. Dlatego właśnie stanowi istotny element w leczeniu pacjentów objętych opieką paliatywną oraz zmniejszeniu wśród nich bezsenności.

AKUPUNKTURA

W literaturze dotyczącej niefarmakologicznych metod leczenia bezsenności można znaleźć wiele prac poświęconych terapiom zaliczanym do medycyny alternatywnej. Należy podkreślić, że dowody potwierdzające ich skuteczność są ograniczone. Współczesna medycyna kieruje się zasadami medycyny opartej na faktach (ang. evidence based medicine), co oznacza, że postępowanie lekarzy powinno być poparte wiarygodnymi dowodami naukowymi. Stosowanie alternatywnych metod leczenia często opiera się na uwarunkowaniach kulturowych, a ich efektywność przypisuje się efektowi placebo. Mimo to w literaturze medycznej można zauważyć trend rosnącego zainteresowania tymi metodami. Dotyczy to przede wszystkim akupunktury, której skuteczność udowodniono w wielu wskazaniach [62–66]. Można znaleźć doniesienia o wpływie akupunktury na sekrecję melatoniny oraz przekaźnictwo serotoninergiczne, dopaminergiczne i GABA-ergiczne [67, 68], co mogłoby tłumaczyć jej skuteczność w leczeniu bezsenności.
Wśród pacjentów objętych opieką paliatywną udowodniono skuteczność akupunktury w łagodzeniu działań niepożądanych chemioterapii i RT, takich jak nudności, wymioty, ból, duszność, bezsenność, suchość w jamie ustnej, a także wykazano jej działanie przeciwlękowe [62–64]. W badaniu Tasa i wsp. [62] zastosowano akupunkturę dzień przed, w dniu oraz dzień po zastosowaniu chemioterapii. Nawet tak krótka terapia dała efekt w postaci ograniczenia działań niepożądanych chemioterapeutyków w drugiej dobie po ich podaniu, a jedną z korzyści była redukcja bezsenności. Wynika z tego, że zastosowanie akupunktury szybko daje efekty i można ją stosować jako doraźne leczenie objawowe.
Korzyści ze stosowania akupunktury mogą odnosić różne grupy chorych. Najwięcej danych o jej skuteczności dotyczy pacjentów z nowotworem [62–65], jednakże dowody wskazują także na zastosowanie odmiany akupunktury – akupresury u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek [66]. Wyniki badań pacjentów z chorobą Parkinsona, spośród których około 40% cierpi na bezsenność, są niejednoznaczne [69]. Część prac dowodzi skuteczności akupunktury w tej grupie chorych [70], inne z kolei wykazują jedynie częściowe korzyści z jej stosowania [71].
Metody medycyny alternatywnej nadal budzą kontrowersje. Mimo iż istnieje wiele badań potwierdzających korzyści z wykorzystania akupunktury w leczeniu bezsenności u pacjentów objętych opieką paliatywną, należy pamiętać, że powinny stanowić uzupełnienie leczenia podstawowego.

AROMATERAPIA

Aromaterapia to jedna z metod medycyny alternatywnej, wykorzystująca olejki eteryczne pozyskiwane z różnych części anatomicznych roślin w celu poprawy stanu fizycznego i psychicznego pacjentów. Polega na inhalacji cząsteczek olejków aromatycznych, które stymulując zmysł węchu, wpływają na autonomiczny układ nerwowy, układ hormonalny i odpornościowy, prowadząc do terapeutycznego wpływu na organizm [72]. Pod wpływem aromaterapii dochodzi do wydzielania endorfin, które są skuteczne w leczeniu zaburzeń snu spowodowanych depresją, lękiem, przewlekłym stresem, a także w zmniejszaniu bólu [73].
Spośród olejków eterycznych używanych w celu aromaterapii inhalacja z wykorzystaniem olejku lawendowego okazała się najskuteczniejsza [73]. Lawenda wykazuje działanie uspokajające poprzez zwiększenie wpływu kwasu -aminomasłowego na ciało migdałowate [74]. Badania sugerują także jej działanie przeciwutleniające, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, cytotoksyczne [75], przeciwlękowe [76] oraz przeciwdepresyjne [77]. Lawenda odgrywa także rolę w zmniejszaniu objawów związanych z przebiegiem choroby nowotworowej oraz skutków ubocznych chemioterapii, takich jak ból czy niepokój [78–80]. Dodatkowo wykazano, że poprawia jakość i ilość snu, w związku z czym może być wykorzystywana w leczeniu bezsenności [81, 82]. Co istotne, nie stwierdzono działań niepożądanych po jej zastosowaniu [83, 84].
Informacje na temat leczenia bezsenności z wykorzystaniem aromaterapii olejkiem lawendowym u pacjentów objętych opieką paliatywną jest ograniczona. W pracy Ylldlrlma i wsp. [85] zbadano 68 pacjentów na oddziale opieki paliatywnej. Oceniano u nich parametry życiowe (ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, częstość oddechów, saturację) oraz jakość snu po zastosowaniu lawendy. Parametry życiowe pacjentów nie uległy zmianie, zaobserwowano natomiast głębszy sen, łatwiejsze zasypianie, zmniejszoną częstość wybudzeń oraz ogólną poprawę jakości snu (p < 0,05) w porównaniu z grupą kontrolną.
Aromaterapia może być także stosowana jako składowa leczenia uzupełniającego wraz z masażem, akupunkturą oraz terapią wykorzystującą moczenie stóp. W pracy Şahina i wsp. [86] zbadano 45 pacjentów z placówek onkologicznych i paliatywnych, oceniając stopień bezsenności za pomocą kwestionariusza insomnia severity index. Pacjenci zostali podzieleni na 3 grupy i poddani interwencjom przez 14 dni. Stwierdzono zmniejszenie bezsenności u pacjentów stosujących 5-minutową inhalację olejkiem lawendowym oraz leczenie łączone – z wykorzystaniem aromaterapii oraz 20-minutowej sesji moczenia stóp (p < 0,05). Nie stwierdzono istotnej różnicy w grupie pacjentów poddanych jedynie terapii z wykorzystaniem moczenia stóp (p > 0,05). Badania sugerują, iż aromaterapia z użyciem olejku lawendowego jest bezpieczną, prostą i niedrogą metodą, która może być stosowana jako terapia uzupełniająca w leczeniu bezsenności u pacjentów objętych opieką paliatywną [87] .

POZOSTAŁE METODY LECZENIA

W literaturze można spotkać znacznie więcej niefarmakologicznych metod leczenia bezsenności o skuteczności udowodnionej jedynie w pojedynczych badaniach. Videnovic i wsp. [88] badali skuteczność terapii światłem u pacjentów z chorobą Parkinsona. Szesnastu pacjentów poddano 2-tygodniowej ekspozycji na światło o natężeniu 10000 luksów, których porównano z chorymi (n = 15) naświetlanymi światłem o natężeniu < 300 luksów. Wykazano, że pacjenci poddawani terapii jasnym światłem (10000 luksów) łatwiej zasypiali, rzadziej budzili się w nocy oraz lepiej oceniali jakość swojego snu. Podczas badania pacjentów z chorobą Alzheimera odnotowano z kolei częściową poprawę jakości snu po porannej ekspozycji na światło niebieskie. Próba okazała się jednak nieistotna statystycznie (p = 0,1) [89]. Należy podkreślić, że ze względu na małe próby pacjentów w powyższych badaniach obarczone są one dużym ryzykiem błędu, a udowodnienie skuteczności fototerapii w bezsenności wymaga dalszych badań na większych grupach pacjentów.
Masaż jest kolejną niefarmakologiczną metodą, której skuteczność próbowano udowodnić w leczeniu bezsenności u pacjentów objętych opieką paliatywną. Kawabata i wsp. [90] badali korzyści z jednorazowej sesji masażu relaksacyjnego z towarzyszącą aromaterapią zastosowanych niedługo przed snem. Nie wykazano istotnych efektów opisanej interwencji (p = 0,6). Jednakże badanie Miladinia i wsp. [91] wskazuje na złagodzenie objawów bezsenności przy regularnym stosowaniu masażu przynajmniej 2 razy w tygodniu. Ze względu na niewystarczającą ilość badań oraz niejednoznaczne wyniki opisanych prób trudno ocenić skuteczność tej formy terapii.
Pojedyncze badania wskazują na możliwość leczenia bezsenności przy pomocy hipnoterapii. Plaskota i wsp. [92] podjęli próbę zastosowania hipnozy u pacjentów z zaawansowanym rakiem. Interwencja obejmowała 4 sesje hipnozy, w czasie których pacjent wprowadzony w stan głębokiego odprężenia miał za zadanie wizualizować rozwiązanie problemu zdrowotnego. Według autorów hipnoterapia prowadziła do subiektywnej poprawy jakości snu u pacjentów, co jednak nie miało odzwierciedlenia w aktygraficznej analizie snu.
Choć niektóre badania wskazują na częściową poprawę po zastosowaniu powyższych metod leczenia, ze względu na małe wielkości prób nie można wykluczyć efektu placebo. Niemniej warto mieć świadomość o istnieniu alternatywnych metod leczenia bezsenności oraz obserwować ewentualne postępy w badaniach dotyczących ich działania.

PODSUMOWANIE

Bezsenność jest istotnym problemem podopiecznych oddziałów paliatywnych, który prowadzi do znacznego pogorszenia jakości życia. Może skutkować pogorszeniem tolerancji bólu oraz innych objawów, dlatego tak ważne jest wczesne podjęcie jej leczenia. Za leczenie pierwszego rzutu uważa się terapię poznawczo-behawioralną ze szczególnym uwzględnieniem stosowania zasad higieny snu. Wykazano również pozytywny wpływ aktywności fizycznej, odpowiedniego środowiska snu, technik relaksacyjnych, treningu uważności, aromaterapii, akupunktury i akupresury. Wykazano również, że stosowanie RT paliatywnej przyczynia się do redukcji bezsenności, a efekt ten jest związany przede wszystkim ze zmniejszeniem natężenia bólu. Istnieją także doniesienia o stosowaniu terapii światłem, masażu czy hipnoterapii, jednak ich działanie jest słabo udowodnione i mają niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.
Z przeglądu literatury wynika, że istnieje wiele niefarmakologicznych metod pomocnych w leczeniu bezsenności u pacjentów objętych opieką paliatywną. Niektóre z nich, jak CBT-I, powinny stanowić podstawę terapii, a pozostałe sposoby mogą być stosowane w charakterze uzupełniającym. Należy również pamiętać, że jakość dowodów dotyczących działania poszczególnych metod jest zróżnicowana. Choć wiele artykułów wskazuje na korzyści z ich stosowania, konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań, aby jednoznacznie potwierdzić skuteczność wyżej opisanych metod.

Deklaracje

  1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
  2. Podziękowania: Brak.
  3.  Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
  4. Konflikt interesów: Brak.
PIŚMIENNICTWO
1. Nzwalo I, Aboim MA, Joaquim N i wsp. Systematic review of the prevalence, predictors, and treatment of insomnia in palliative care. Am J Hospice Palliat Med 2020; 37: 957-969.
2. Matsunuma R, Matsumoto K, Yamaguchi T i wsp. Comprehensive palliative care needs in outpatients with chronic heart failure: a japanese cross-sectional study. Palliat Med Rep 2022; 3: 65-74.
3. Ibá¼ez Del Prado C, Cruzado JA. A screening method for sleep disturbances at the end-of-life. Palliat Support Care 2020; 18: 468-472.
4. Julião M, Sobral MA, Calçada P i wsp. ‘Truly holistic?’ Differences in documenting physical and psychosocial needs and hope in Portuguese palliative patients. Palliat Support Care 2021; 19: 69-74.
5. Wong AK, Wang D, Marco D i wsp. Prevalence, severity, and predictors of insomnia in advanced colorectal cancer. J Pain Symptom Manage 2023; 66: e335-e342.
6. Delgado-Guay M, Yennurajalingam S, Parsons H i wsp. Association between self-reported sleep disturbance and other symptoms in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 819-827.
7. Davies AN, Patel SD, Gregory A i wsp. Observational study of sleep disturbances in advanced cancer. BMJ Support Palliat Care 2017; 7: 435-440.
8. Jakobsen G, Gjeilo KH, Hjermstad MJ i wsp. An update on prevalence, assessment, and risk factors for sleep disturbances in patients with advanced cancer – implications for health care providers and clinical research. Cancers (Basel) 2022; 14: 3933.
9. Khan L, Uy C, Nguyen J i wsp. Self-reported rates of sleep disturbance in patients with symptomatic bone metastases attending an outpatient radiotherapy clinic. J Palliat Med 2011; 14: 708-714.
10. Mystakidou K, Parpa E, Tsilika E i wsp. The relationship of subjective sleep quality, pain, and quality of life in advanced cancer patients. Sleep 2007; 30: 737-742.
11. Jeon MS, Dhillon HM, Descallar J i wsp. Prevalence and severity of sleep difficulty in patients with a CNS cancer receiving palliative care in Australia. Neurooncol Pract 2019; 6: 499-507.
12. Mystakidou K, Parpa E, Tsilika E i wsp. How is sleep quality affected by the psychological and symptom distress of advanced cancer patients? Palliat Med 2009; 23: 46-53.
13. Griffin CE, Kaye AM, Rivera Bueno F i wsp. Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner J 2013; 13: 214.
14. Guina J, Merrill B. Benzodiazepines I: upping the care on downers: the evidence of risks, benefits and alternatives. J Clin Med; 7: 17.
15. Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151: 1172-1180.
16. Trauer JM, Qian MY, Doyle JS i wsp. Cognitive behavioral therapy for chronic insomnia: a systematic review and meta- analysis. Ann Intern Med 2015; 163: 191-204.
17. Johnson JA, Rash JA, Campbell TS i wsp. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of cognitive behavior therapy for insomnia (CBT-I) in cancer survivors. Sleep Med Rev 2016; 27: 20-28.
18. Ma Y, Hall DL, Ngo LH i wsp. Efficacy of cognitive behavioral therapy for insomnia in breast cancer: a meta-analysis. Sleep Med Rev; 55: 101376.
19. Van Straten A, van der Zweerde T, Kleiboer A i wsp. Cognitive and behavioral therapies in the treatment of insomnia: a meta- analysis. Sleep Med Rev 2018; 38: 3-16.
20. Smith MT, Perlis ML, Park A i wsp. Comparative meta- analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 2002; 159: 5-11.
21. Sivertsen B, Omvik S, Pallesen S i wsp. Cognitive behavioral therapy vs zopiclone for treatment of chronic primary insomnia in older adults: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 2851-2858.
22. Koffel EA, Koffel JB, Gehrman PR. A meta-analysis of group cognitive behavioral therapy for insomnia. Sleep Med Rev 2015; 19: 6-16.
23. Yan-Yee Ho F, Chung K-F, Yeung W-F i wsp. Self-help cognitive-behavioral therapy for insomnia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med Rev 2015; 19: 17-28.
24. Cheng SK, Dizon J. Computerised cognitive behavioural therapy for insomnia: a systematic review and meta-analysis. Psychother Psychosom 2012; 81: 206-216
25. Bernatchez MS, Savard J, Savard MH i wsp. Feasibility of a cognitive-behavioral and environmental intervention for sleep-wake difficulties in community-dwelling cancer patients receiving palliative care. Cancer Nurs 2019; 42: 396-409.
26. Hearson B, Sawatzky JA V. Sleep disturbance in patients with advanced cancer. Int J Palliat Nurs 2008; 14: 30-37.
27. Metzger M, Abdel-Rahman EM, Boykin H i wsp. A narrative review of management strategies for common symptoms in advanced CKD. Kidney Int Rep 2021; 6: 894-904.
28. Yang B, Xu J, Xue Q i wsp. Non-pharmacological interventions for improving sleep quality in patients on dialysis: systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev 2015; 23: 68-82.
29. Rukavina K, Batzu L, Boogers A i wsp. Non-motor complications in late stage Parkinson’s disease: recognition, management and unmet needs. Expert Rev Neurother 2021; 21: 335-352.
30. Rios Romenets S, Creti L, Fichten C i wsp. Doxepin and cognitive behavioural therapy for insomnia in patients with Parkinson’s disease – a randomized study. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 670-675.
31. Patel S, Ojo O, Genc G i wsp. A computerized cognitive behavioral therapy randomized, controlled, pilot trial for insomnia in Parkinson Disease ( ACCORD-PD). J Clin Mov Disord 2017; 4: 16.
32. Riemann D, Baglioni C, Bassetti C i wsp. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res 2017; 26: 675-700.
33. Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA i wsp. Management of chronic insomnia disorder in adults: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016; 165: 125-133.
34. Simon ST, Pralong A, Radbruch L i wsp. The palliative care of patients with incurable cancer. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 108-115.
35. Johns SA, Beck-Coon K, Stutz P V. i wsp. Mindfulness training supports quality of life and advance care planning in adults with metastatic cancer and their caregivers: results of a pilot study. Am J Hospice Palliat Med 2020; 37: 88-99.
36. Khoury B, Sharma M, Rush SE i wsp. Mindfulness-based stress reduction for healthy individuals: a meta-analysis. J Psychosom Res 2015; 78: 519-528.
37. Gu J, Strauss C, Bond R i wsp. How do mindfulness-based cognitive therapy and mindfulness-based stress reduction improve mental health and wellbeing? A systematic review and meta- analysis of mediation studies. Clin Psychol Rev 2015; 37: 1-12.
38. Bränström R, Duncan LG, Moskowitz JT. The association between dispositional mindfulness, psychological well-being, and perceived health in a Swedish population-based sample. Br J Health Psychol 2011; 16: 300-316.
39. Ledesma D, Kumano H. Mindfulness-based stress reduction and cancer: a meta-analysis. Psychooncology 2009; 18: 571-579.
40. Matis J, Svetlak M, Slezackova A i wsp. Mindfulness-based programs for patients with cancer via ehealth and mobile health: systematic review and synthesis of quantitative research. J Med Internet Res 2020; 22: e20709.
41. Riordan PA, Briscoe J, Uritsky TJ i wsp. Top ten tips palliative care clinicians should know about psychopharmacology. J Palliat Med 2019; 22: 572-579.
42. Sela RA, Watanabe S, Nekolaichuk CL. Sleep disturbances in palliative cancer patients attending a pain and symptom control clinic. Palliat Support Care 2005; 3: 23-31.
43. Cunningham C, O’ Sullivan R, Caserotti P i wsp. Consequences of physical inactivity in older adults: a systematic review of reviews and meta-analyses. Scand J Med Sci Sports 2020; 30: 816-827.
44. Biddle SJH, Asare M. Physical activity and mental health in children and adolescents: a review of reviews. Br J Sports Med 2011; 45: 886-895.
45. Mishra SI, Scherer RW, Geigle PM i wsp. Exercise interventions on health-related quality of life for cancer survivors. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2012(8):CD007566.
46. Bicego D, Brown K, Ruddick M i wsp. Effects of exercise on quality of life in women living with breast cancer: a systematic review. Breast J 2009;15: 45-51.
47. Oldervoll LM, Loge JH, Paltiel H i wsp. The effect of a physical exercise program in palliative care: a phase II study. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 421-430.
48. Mueller K, Decker I. Impact of physical therapy intervention on patient-centered outcomes in a community hospice. Top Geriatr Rehabil 2011; 27: 2-9.
49. Chen YJ, Li XX, Ma HK i wsp. Exercise training for improving patient-reported outcomes in patients with advanced-stage cancer: a systematic review and meta-analysis. J Pain Sym-ptom Manage 2020; 59: 734-749.e10.
50. Park SE, Kim DH, Kim DK i wsp. Feasibility and safety of exercise during chemotherapy in people with gastrointestinal cancers: a pilot study. Supportive Care in Cancer 2023; 31: 561.
51. Cheville AL, Kollasch J, Vandenberg J i wsp. A home-based exercise program to improve function, fatigue, and sleep quality in patients with Stage IV lung and colorectal cancer: a randomized controlled trial. J Pain Symptom Manage 2013; 45: 811-821.
52. Arias F, Arrarás JI, Asín G i wsp. To what extent does radiotherapy improve the quality of life of patients with bone metastasis? A prospective, single-institutional study. Am J Clin Oncol 2018; 41: 163-166.
53. Caissie A, Zeng L, Nguyen J i wsp. Assessment of health-related quality of life with the European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C15-PAL after palliative radiotherapy of bone metastases. Clin Oncol 2012; 24: 125-133.
54. Hird A, Chow E, Zhang L i wsp. Determining the incidence of pain flare following palliative radiotherapy for symptomatic bone metastases: results from three Canadian Cancer Centers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75: 193-197.
55. Townsend CO, Sletten CD, Bruce BK i wsp. Physical and emotional functioning of adult patients with chronic abdominal pain: comparison with patients with chronic back pain. J Pain 2005; 6: 75-83.
56. Stiefel F, Stagno D. Management of insomnia in patients with chronic pain conditions. CNS Drugs 2004; 18: 285-296.
57. Chow S, Ding K, Wan BA i wsp. Patient reported outcomes after radiation therapy for bone metastases as a function of age: a secondary analysis of the NCIC CTG SC – twenty-three randomized trial. Am J Hospice Palliat Med 2018; 35: 718-723.
58. Campos S, Presutti R, Zhang L i wsp. Elderly patients with painful bone metastases should be offered palliative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76: 1500-1506.
59. Westhoff PG, De Graeff A, Reyners AKL i wsp. Effect of age on response to palliative radiotherapy and quality of life in patients with painful bone metastases. Radiother Oncol 2014; 111: 264-269.
60. Adlakha P, Maheshwari G, Dhanawat A i wsp. Comparison of two schedules of hypo-fractionated radiotherapy in locally advanced head-and-neck cancers. J Cancer Res Ther 2022; 18: S151-S156.
61. Veluthattil AC, Sudha SP, Kandasamy S i wsp. Effect of hypofractionated, palliative radiotherapy on quality of life in late-stage oral cavity cancer: a prospective clinical trial. Indian J Palliat Care 2019; 25: 383-390.
62. Tas D, Uncu D, Sendur MA i wsp. Acupuncture as a complementary treatment for cancer patients receiving chemothe- rapy. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15: 3139-3144.
63. Lin JG, Chen YH. The role of acupuncture in cancer supportive care. Am J Chin Med (Gard City N Y) 2012; 40: 219-229.
64. Standish LJ, Kozak L, Congdon S. Acupuncture is underutilized in hospice and palliative medicine. Am J Hosp Palliat Care 2008; 25: 298-308.
65. Lau CHY, Wu X, Chung VCH i wsp. Acupuncture and related therapies for symptom management in palliative cancer care: Systematic review and meta-analysis. Medicine (United States) 2016; 95: e2901.
66. Tsay SL. Acupressure and fatigue in patients with end-stage renal disease – a randomized controlled trial. Int J Nurs Stud 2004; 41: 99-106.
67. Yano T, Kato B, Fukuda F i wsp. Alterations in the function of cerebral dopaminergic and serotonergic systems following electroacupuncture and moxibustion applications: possible correlates with their antistress and psychosomatic actions. Neurochem Res 2004; 29: 283-293.
68. Spence DW, Kayumov L, Chen A i wsp. Acupuncture increases nocturnal melatonin secretion and reduces insomnia and anxiety: a preliminary report. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004; 16: 19-28.
69. Bonnet AM, Jutras MF, Czernecki V i wsp. Nonmotor symptoms in Parkinson’s disease in 2012: relevant clinical aspects. Parkinsons Dis 2012; 2012: 198316.
70. Shulman LM, Wen X, Weiner WJ i wsp. Acupuncture therapy for the symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2002; 17: 799-802.
71. Cristian A, Katz M, Cutrone E i wsp. Evaluation of acupuncture in the treatment of Parkinson’s disease: a double-blind pilot study. Mov Disord 2005; 20: 1185-1188.
72. Koo BS, Park KS, Ha JH i wsp. Inhibitory effects of the fragrance inhalation of essential oil from Acorus gramineus on central nervous system. Biol Pharm Bull 2003; 26: 978-982.
73. Cheong MJ, Kim S, Kim JS i wsp. A systematic literature review and meta-analysis of the clinical effects of aroma inhalation therapy on sleep problems. Medicine 2021; 100: E24652.
74. Özkaraman A, Dügüm Ö, Yılmaz HÖ i wsp. Aromatherapy: the effect of lavender on anxiety and sleep quality in patients treated with chemotherapy. Clin J Oncol Nurs 2018; 22: 203-210.
75. Justus B, Kanunfre CC, Budel JM i wsp. New insights into the mechanisms of French lavender essential oil on non-small-cell lung cancer cell growth. Ind Crops Prod 2019; 136: 28-36.
76. Donelli D, Antonelli M, Bellinazzi C i wsp. Effects of lavender on anxiety: a systematic review and meta-analysis. Phytomedicine 2019; 65: 153099.
77. Jafari-Koulaee A, Elyasi F, Taraghi Z i wsp. A systematic review of the effects of aromatherapy with lavender essential oil on depression. Cent Asian J Glob Health 2020; 9: e442.
78. Buchbauer G, Jirovetz L, Jäger W. Aromatherapy: evidence for sedative effects of the essential oil of lavender after inhalation. Zeitschrift für Naturforschung C 1991; 46: 1067-1072.
79. Cavanagh HMA, Wilkinson JM. Lavender essential oil: a review. Aust Infect Control 2005; 10: 35-37.
80. Cavanagh HMA, Wilkinson JM. Biological activities of lavender essential oil. Phytother Res 2002; 16: 301-308.
81. Lytle J, Mwatha C, Davis KK. Effect of lavender aromatherapy on vital signs and perceived quality of sleep in the intermediate care unit: a pilot study. Am J Crit Care 2014; 23: 24-29.
82. Faydali S, Çetinkaya F. The effect of aromatherapy on sleep quality of elderly people residing in a nursing home. Holist Nurs Pract 2018; 32: 8-16.
83. Koulivand PH, Khaleghi Ghadiri M, Gorji A. Lavender and the nervous system. Evid Based Complement Alternat Med 2013; 2013: 681304.
84. Kritsidima M, Newton T, Asimakopoulou K. The effects of lavender scent on dental patient anxiety levels: a cluster randomised-controlled trial. Community Dent Oral Epidemiol 2010; 38: 83-87.
85. Ylldlrlm D, Kocatepe V, Can G i wsp. The effect of lavender oil on sleep quality and vital signs in palliative care: a randomized clinical trial. Complement Med Res 2020; 27: 328-335.
86. Şahin F, Özkaraman A, Irmak Kaya Z. The effect of a combined treatment of foot soak and lavender oil inhalation therapy on the severity of insomnia of patients with cancer: randomized interventional study. Explore 2023; 19: 426-433.
87. Mardani A, Maleki M, Hanifi N i wsp. A systematic review of the effect of lavender on cancer complications. Complement Ther Med 2020; 67: 102836.
88. Videnovic A, Klerman EB, Wang W i wsp. Timed light therapy for sleep and daytime sleepiness associated with Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2017; 74: 411-418.
89. Kim SJ, Lee SH, Suh IB i wsp. Positive effect of timed blue-enriched white light on sleep and cognition in patients with mild and moderate Alzheimer’s disease. Sci Rep 2021; 11: 10174.
90. Kawabata N, Hata A, Aoki T. Effect of aromatherapy massage on quality of sleep in the palliative care ward: a randomized controlled trial. J Pain Symptom Manage 2020; 59: 1165-1171.
91. Miladinia M, Jahangiri M, Kennedy AB i wsp. Determining massage dose-response to improve cancer-related symptom cluster of pain, fatigue, and sleep disturbance: a 7-arm randomized trial in palliative cancer care. Palliat Med 2023; 37: 108-119.
92. Plaskota M, Lucas C, Pizzoferro K i wsp. A hypnotherapy intervention for the treatment of anxiety in patients with cancer receiving palliative care. Int J Palliat Nurs 2012; 18: 69-75.
Copyright: © 2024 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
FEATURED PRODUCTS
BOOKS
Medycyna Paliatywna
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.